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达拉非尼+曲美替尼黑色素瘤适应症中国上市4周年，一路芳华，绽放希望！

2023年12月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

恶性黑色素瘤一直是全球医疗领域的重大挑战。在传统疗法效果有限之际，靶向治疗的出现和发展犹如一线曙光，为黑色素瘤患者带来了崭新希望。2019年12月19日，BRAF抑制剂达拉非尼（泰菲乐®）和MEK抑制剂曲美替尼（迈吉宁®）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，联合用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，至今已在中国上市和临床应用4周年。2020年3月6日该双靶联合方案再下一城，收获了BRAF突变III期黑色素瘤辅助治疗适应症。《CSCO黑色素瘤诊疗指南》以高级别证据最高等级推荐达拉非尼+曲美替尼用于携带BRAF V600突变皮肤和肢端黑色素瘤患者的晚期一线治疗和辅助治疗（1类证据 I级推荐）。本文将回顾这一双靶联合精准治疗方案在黑色素瘤治疗领域的发展历程，并展望其未来前景。

基于高级别循证依据，达拉非尼+曲美替尼（D+T）获CSCO指南I级推荐

黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，可发生于皮肤、肢端和黏膜等不同部位或组织。BRAF突变是黑色素瘤中最常见的基因突变类型，每4位中国黑色素瘤患者中就可能有一位携带BRAF V600突变。BRAF突变与黑色素瘤患者生存预后更差相关。然而，随着靶向治疗药物的不断发展，为携带驱动基因阳性的黑色素瘤患者带来了精准治疗的利器，也为他们带来了更长的生存希望。

中国黑色素瘤患者的组织学亚型与西方白种人不同，我国以肢端和黏膜黑色素瘤为主。肢端和黏膜黑色素瘤在生物学特征上与皮肤亚型存在差异，其肿瘤突变负荷（TMB）相对更低、结构变异更多、PD-L1表达水平更低，这可能影响免疫治疗的应答。一项中美联合开展的多中心队列研究发现，PD-1单抗治疗带来的获益（PFS、OS和ORR）与种族、黑色素瘤亚型独立相关^[1]。鉴于此，美国NCCN和中国CSCO指南均建议根据黑色素瘤的不同亚型进行治疗选择。基于不同的循证医学证据，目前达拉非尼+曲美替尼（D+T）已获最新版《CSCO黑色素瘤诊疗指南》I级推荐用于携带BRAF V600突变皮肤和肢端黑色素瘤的辅助治疗和一线治疗（1类证据），而免疫治疗仅为II级或III级推荐。对于携带BRAF V600突变的黏膜黑色素瘤，达拉非尼+曲美替尼也获得了辅助治疗推荐^[2]。

数次登顶NEJM，彰显D+T辅助治疗BRAF V600突变黑色素瘤的强劲实力

III期可切除黑色素瘤术后复发风险超过60%，5年生存率仅为38%。传统干扰素辅助治疗的疗效有限，尤其是针对BRAF V600突变黑色素瘤患者。然而，达拉非尼+曲美替尼在III期BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗领域的探索和重大突破，改变了患者的生存结局。

达拉非尼为强效和选择性BRAF激酶活性抑制剂，曲美替尼为可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂。针对BRAF V600突变阳性黑色素瘤的驱动突变靶点，这两者联合治疗可以使病灶得到快速且显著缓解，并改善患者的生存。2017年9月，重磅发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）（IF：158.5）的一项随机双盲、安慰剂对照III期临床研究——COMBI-AD研究，揭示了达拉非尼+曲美替尼联合治疗的显著优势^[3]。中位随访2.8年，与安慰剂组相比，达拉非尼+曲美替尼双靶联合治疗组的疾病复发或死亡风险显著降低53%（HR 0.47）（图1），两组的3年无复发生存（RFS）率分别为58%和39%（P＜0.001）。双靶联合治疗组的3年总生存（OS）率显著优于安慰剂组，分别为86%和77%（HR 0.57，P=0.0006）（图2），即86%接受达拉非尼+曲美替尼治疗的患者3年后仍然存活。这项研究表明，达拉非尼+曲美替尼显著降低了患者的复发风险。

基于COMBI-AD研究的出色结果，2018年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准达拉非尼+曲美替尼用于BRAF V600突变的III期黑色素瘤患者的术后辅助治疗。

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图1 COMBI-AD研究RFS

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图2 COMBI-AD研究OS

继在国内收获不可切除或转移性黑色素瘤适应症后不到3个月，喜讯接踵而至，基于COMBI-AD研究结果，2020年3月6日，达拉非尼+曲美替尼获NMPA批准联合用于BRAF V600突变阳性的III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。至此，达拉非尼+曲美替尼成为国内第一个具有BRAF V600突变的晚期黑色素瘤及辅助治疗双适应症的靶向治疗药物。

2020年COMBI-AD研究再次登顶《新英格兰医学杂志》（NEJM）（IF：158.5），5年长期随访数据再次证实了该双靶联合治疗方案的长生存优势。最少随访59个月，达拉非尼+曲美替尼组和安慰剂组的5年RFS率分别为52%和36%（HR 0.51）（图3），意味着超过一半的患者能够实现长期无复发生存，且生存曲线呈长拖尾现象，提示这种生存获益或将持续存在。两组的5年远处无转移生存（DMFS）率分别为65%和54%（HR 0.55）（图4），同时显示了长期安全性良好^[4]。

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图3 COMBI-AD研究RFS

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图4 COMBI-AD研究DMFS

D+T双靶 vs 免疫辅助治疗BRAF V600突变黑色素瘤，RFS显著更优

对于BRAF V600突变的可手术切除黑色素瘤术后辅助治疗选择，使用达拉非尼+曲美替尼（D+T）还是PD-1单抗免疫治疗一直存在争议，缺乏直接比较的头对头临床研究。

北京大学肿瘤医院联合美、日、德、澳等多国黑色素瘤中心在《柳叶刀》旗下eClinicalMedicine期刊上发表的一项国际性、多中心、回顾性队列研究结果，证实了对携带BRAF V600突变的可手术切除III期黑色素瘤患者，达拉非尼+曲美替尼辅助治疗的RFS相较免疫治疗患者更优^[5]，有望为患者带来更好的预后。

在这项研究中，393例（66%）接受了达拉非尼+曲美替尼辅助治疗，205例（34%）接受了PD-1单抗免疫辅助治疗。结果显示，中位随访33个月，达拉非尼+曲美替尼组患者的mRFS为51.0个月（95%CI: 41.0-NR），显著长于免疫治疗组的44.8个月（95%CI: 28.5-NR）。达拉非尼+曲美替尼组患者1年和2年RFS率也均显著优于免疫治疗组，两组1年RFS率分别为92.7%和75.9%，2年RFS率分别为75.3%和63.6%（P=0.003）（图5）。在预设的各亚组中，达拉非尼+曲美替尼组的RFS多数优于免疫治疗组。

此外，在安全性方面，免疫治疗组长期存在的不良事件相较达拉非尼+曲美替尼组更多。这项全球多中心大样本对照研究为BRAF V600突变黑色素瘤患者在术后辅助治疗优先选择达拉非尼+曲美替尼提供了较高级别的循证医学证据。

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图5 达拉非尼+曲美替尼和PD-1单抗辅助治疗的RFS率

2021年3月，达拉非尼+曲美替尼BRAF V600突变晚期黑色素瘤及辅助治疗双适应症，被纳入国家医保目录。这一重大举措极大地减轻了患者及其家属的经济负担，有力确保了患者接受达拉非尼+曲美替尼双靶治疗，最终保障了疗效的持续和患者的更长生存。

新起点、新征程，砥砺前行

自2019年12月上市以来，达拉非尼+曲美替尼已在临床广泛应用4年，惠及了1万名恶性黑色素瘤和肺癌患者，使这些患者走出黑暗，重获光明。达拉非尼与曲美替尼在中国上市4周年不仅代表着一个重要里程碑，更意味着迎来新起点。期待这一双靶联合疗法继续为更多黑色素瘤患者的生命注入新活力，同时也期望更多探索不断推动疗效升级，延长患者的生存期。

审批码TMM0015342-42790，有效期至2024-12-25，资料过期，视同作废

参考文献

[1] Xue Bai, Journal of Clinical Oncology 2020 38:15_suppl, 10020.
[2] 2023版《CSCO黑色素瘤诊疗指南》.
[3] Long GV, et al.Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1813-1823.
[4] Dummer R, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2020 Sep 17;383(12):1139-1148.
[5] Bai X, et al.Dabrafenib plus trametinib versus anti-PD-1 monotherapy as adjuvant therapy in BRAF V600-mutant stage III melanoma after definitive surgery:a multicenter,retrospective cohort study[J].EClinicalMedicine,2023,65:102290.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Raffle