肝转移是结直肠癌容易发生的远处转移，随着靶向治疗、免疫治疗等系统治疗手段的发展及个体化诊疗理念的推进，结直肠癌肝转移的综合治疗也已经进入了新的时代。其中，作为重要的抗血管生成类大分子单克隆抗体，贝伐珠单抗在针对肝转移患者的系统治疗中也扮演着重要的角色。2023年即将走入尾声，让我们听听专家们如何评价贝伐珠单抗及抗血管生成药物在结直肠癌肝转移中的应用，以及未来的探索方向。
抗血管生成治疗正在肠癌中探索更多应用模式
北京协和医院肿瘤内科副主任
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专家委员会主任委员
北京抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会副会长
国家远程医疗与互联网医学中心副主任委员
CSCO结直肠癌专家委员会委员
CSCO食管癌专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员
赵林教授：很多专家都认为抗血管生成治疗在抗肿瘤治疗中扮演非常重要的角色，不仅局限于晚期肠癌，这主要是基于肿瘤的生物学特征。肿瘤在生长至一定程度后，其继续生长需要充足的血液、氧气和养料的供应，这些都需要新生血管的生成，甚至肿瘤的转移也与血管生成密切相关。因此，抗血管生成治疗在肿瘤治疗中非常重要。
晚期肠癌的治疗中，抗血管生成治疗有两大作用，第一是提高了晚期肠癌的整体预后，第二是在维持治疗中也发挥着重要的作用。此外，如今抗血管生成治疗也有更多探索方向，包括与免疫治疗的联合，通过发挥协同增效作用，为免疫治疗带来更好的疗效及克服免疫耐药。
今年也有些非常值得关注的研究，例如CAIRO5研究，是针对晚期不可切除肝转移的结直肠癌患者，探索最佳的治疗模式，患有右侧和/或 RAS/BRAF V600E 突变肿瘤的患者随机接受 FOLFOX/FOLFIRI-贝伐珠单抗或 FOLFOXIRI-贝伐珠单抗；患有左侧和 RAS/BRAF V600E 野生型肿瘤的患者分配至 FOLFOX/FOLFIRI-贝伐珠单抗或 FOLFOX/FOLFIRI-帕尼单抗，结果在最初无法切除的肝转移患者中，FOLFOXIRI-贝伐珠单抗和 FOLFOX/FOLFIRI-贝伐珠单抗治疗右侧和/或 RAS/BRAF V600E 突变肿瘤虽然有效率、PFS有提高，但 OS 没有差异，在 FOLFOX/FOLFIRI 中加入帕尼单抗与贝伐珠单抗治疗左侧和 RAS/BRAF V600E 野生型肿瘤的 OS 也没有差异。这项研究带来了更多思考，在如今局部治疗发展的当下，在内科、外科、介入科、放疗科等科室的合作下，对于初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，使用不同药物的差别可能已不如积极的局部治疗更加重要，这一点非常值得我们进一步思考。
大分子抗血管单抗可开展更多探索，期待2024年收获更多成果
浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）主任
香港大学访问学者
美国印第安纳大学访问学者
国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员
中国临床肿瘤学会理事
中国抗癌协会青年理事
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组委员
欧美同学会医师协会肝胆分会常务委员
Annals of Oncology 中文版编委
方维佳教授：结直肠癌是一类发病率较高，同时对患者健康影响较大的恶性肿瘤。近年来，随着生活习惯的改变，结直肠癌的发病也越来越多。对于转移性结直肠癌的治疗，除化疗外，包括大分子单抗与小分子TKI的靶向治疗药物越来越多地应用于临床，其中，临床医生的角度看来，大分子单抗无论在一线还是后线，单独或联合使用，都可以取得较好的疗效和安全性表现。近几年随着新药联合的研究，我们可以看到无论是其本身抗新生血管的作用机制，还是在缺血缺氧环境中对免疫微环境的调节，大分子单抗都取得了很多应用，我认为未来还会有更大应用空间。
如今，随着医保及各类商保的覆盖，在指南范围中应用大分子单抗，患者的经济负担越来越小。精准治疗其实就是最经济的治疗模式，不久前的ESMO ASIA的相关会议中，我们也探讨了大分子单抗的应用。对于左半结直肠癌伴基因突变的患者，及右半结肠癌基因突变全野生型患者，都倾向于选择化疗联合抗血管生成药物，目前整体治疗格局已经逐渐清晰。
我认为，未来在一线及后线治疗中，都应持续细化大分子抗血管生成单抗的规范化应用，包括与免疫治疗的联合使用。未来期待在更有效的治疗策略下，进一步提高疗效，帮助更多患者完成转化治疗，规范化开展更多精准检测与患者管理，为患者带来更多获益。期待在2024年看到结直肠癌领域的更多进步。
mCRC一线、二线及三线治疗，贝伐珠单抗都可带来临床获益
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任
肿瘤学教研室副主任
辽宁省肿瘤药物与生物治疗重点实验室主任
中国医师协会肿瘤学分会副会长
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
CSCO智慧医疗专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
中国医师协会结直肠癌专委会常委
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组委员
CSCO免疫治疗、抗肿瘤药物安全、临床研究专委会委员
辽宁省医学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会候任主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专委会候任主任委员
曲秀娟教授：在多项临床研究中，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗mCRC的疗效已经得到证实，而在二线、三线乃至更后线的治疗中，贝伐珠单抗也可以为患者带来获益。在一线治疗中，无论是联合双药化疗还是三药化疗，贝伐珠单抗都展示很好的临床效果，在临床研究中取得优于对照组的疗效表现。中位OS最长可以达到30多个月。在维持治疗中，贝伐珠单抗也可以为患者带来比无维持治疗组更好的PFS延长，2年PFS率也有所提高。贝伐珠单抗还是唯一被证实在一线治疗后，跨线使用也可给mCRC患者带来获益的靶向药物。目前各大指南中，贝伐珠单抗联合化疗都被列为I级推荐。
经过过两线以上治疗的患者，到了三线治疗阶段，既往的治疗模式为最佳支持治疗 近年来又研发出小分子TKI或单药TAS-102。而贝伐珠单抗联合TAS-102的SUNLIGHT研究更是显示了比三线标准治疗药物TAS-102更优的生存获益，中位PFS可达5.6个月，中位OS可达10.8个月，数据非常振奋人心。且在所有预设亚组中，都也可显示出贝伐珠单抗联合TAS-102带来的一致的生存获益。未来，该方案将有望成为mCRC三线治疗的全新标准治疗方案。
结直肠癌肝转移的治疗是综合治疗的典范
中国医学科学院肿瘤医院内科
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会青委会委员
中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会青年学组委员
中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移分会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤MDT分会秘书
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会癌性肠梗阻学组委员
参与编写《临床肿瘤内科手册》、《肿瘤内科急症手册》、《实用肿瘤内科治疗》、《膀胱癌》等
张雯教授：很多患者都需要面对肝转移的治疗。目前，肝转移的治疗模式已经相对成熟，成为了转移性肠癌中综合治疗的典范。
要更好地应用综合治疗，需要将系统治疗和局部治疗有机结合。我们将肝转移分为可切除、潜在可切除和不可切除，对于不同组别的患者采取的治疗策略也有差异。主要发展动态包括手术的微创化、精细化、智能化，以及药物治疗方面的进步。对于肠癌肝转移，可以在标准治疗基础上结合患者的分子特征选择个体化治疗方案，例如对于MSI-H/dMMR患者可以采取免疫治疗，对于BRAF突变或KRAS G12C等基因突变的患者，也可以采取针对性靶向治疗策略，为患者带来更好的疗效。
在肠癌肝转移的治疗中，无论是围手术期的术前、术后还是对于整体治疗流程，都需要把握综合治疗理念。近些年来，这一领域也取得了很大的进展，包括术后如何检测病情的发展等，都有在该框架下进行更为细节的探索。
SUNLIGHT研究提示了贝伐珠单抗的三线应用潜力
山东省肿瘤医院消化内科二病区主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会 常务委员
中国医促会消化道肿瘤综合诊疗学分会 副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤学专委会 副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会 委员
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会 常务委员
中国老年医学学会肿瘤分会 委员
中华医学会肿瘤学分会肿瘤转化医学学组 委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会内科治疗专委会 委员
山东省抗癌协会 常务理事
山东省抗癌协会消化道肿瘤分会 主任委员
山东省抗癌协会生物治疗分会 副主任委员
山东省抗癌协会化疗分会 常务委员
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会 副主任委员
山东省医师协会普外多学科综合治疗专委会 副主任委员
山东省医师协会肿瘤科医师分会 常务委员
山东省药学会抗肿瘤药物专委会 副主任委员
牛作兴教授：自抗血管生成机制被发现及至贝伐珠单抗上市至今，已有接近二十年。以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物对于部分转移性结直肠癌患者是切实有效的。在不同临床研究中联合不同化疗药物在不同治疗线数中都表现出疗效，提示血管生成这条通路在肠癌的发生、发展全历程中都发挥重要的作用，因此，抗血管生成治疗在肠癌的一线、二线及后线治疗中，也发挥着重要的作用。
实际应用中，需要对肠癌患者进行可切除、不可切除及潜在可切除的分层。而潜在切除或不可切除患者是抗血管生成靶向治疗的受众，在国内外指南中，贝伐珠单抗都获得了推荐，可以有效延长患者的PFS。所以贝伐珠单抗的应用也达成了共识，包括贝伐珠单抗在内的联合治疗策略为患者整体OS的延长起到了关键的作用。
既往贝伐珠单抗的应用主要用于一线治疗和维持治疗，在二线也可跨线使用，随着SUNLIGHT研究的发布，在三线治疗中，贝伐珠单抗也可以联合化疗药物取得应用，延长患者的PFS和OS。因此如今在三线治疗中，贝伐珠单抗也可以发挥重要的作用。
约50%结直肠癌患者可能发生肝转移，应积极开展多学科讨论制定方案
中山大学附属第六医院结直肠外科一区副主任
美国哈佛大学医学院BIDMC胃肠疾病中心联合培养博士、访问学者
广东省抗击非典二等功、广州市抗非英雄
消化道肿瘤外科临床工作近20年，擅长直肠癌超低位保肛、结直肠癌经自然腔道(NOSES)、减孔等腔镜微创及开放手术，擅长胃、小肠、胰腺及腹膜后肿瘤等各种常见肿瘤、肠瘘等消化道良性疾病、疑难病的外科诊治，对结直肠癌的围术期免疫治疗有较深入的研究。熟练掌握便秘、痔、肛周脓肿、肛瘘及直肠脱垂等肛门部良性疾病诊治
黄俊教授：结直肠癌患者约50%都可能发生肝转移，肝转移的治疗疗效影响到肠癌患者的整体治疗疗效。目前，肝转移患者的5年生存率约为10%~20%，更多患者可能会在3年内出现进展。肝转移可依据转移病灶数分为寡转移和多转移，对于不同的转移瘤数量，治疗方案也有不同。总体而言，寡转移患者可通过外科治疗、消融治疗等局部治疗手段达到很好的疗效，但是对于多发转移甚至不可切除的患者，系统治疗是最主要的治疗手段，系统治疗和局部治疗的联合有望给患者带来更大获益。目前，FOLFIRI化疗方案联合贝伐珠单抗在中国人群中已经获得了比较好的数据，转化治疗成功率也在不断提高。
对于肝转移患者，应该积极开展多学科讨论制定适合的治疗方案。对于初始可切除的转移灶，通过外科或介入、消融进行治疗，对于潜在可切除的转移灶，则应积极开展转化治疗，通过用药将其转化为可切除，对于初始不可切除的转移肿瘤，应采用新辅助治疗争取手术切除，或追求更好的带瘤生存。目前很多治疗方案都可以为患者带来很好的生存获益。此外也有研究表示，多次切除并不会影响患者的远期生存，因此对于切除后复发的患者，也可以争取再次切除，为患者带来更好的预后。
血管生成与肿瘤增殖、转移相互促进，期待抗血管联合方案在结直肠癌中的探索
广东省中医院珠海院区肿瘤科主任
世界中医联合会整合治疗专委会常委兼副秘书长，癌症姑息治疗研究专业委员会常委
广东省中医药协会肿瘤精准与整合专业委员会常委兼秘书
广东省抗癌协会大肠癌专业青年委员会委员
广东省中医院胃肠MDT内科组专家
主持参与多项国家及省部级课题，参与多项临床研究，第一作者发表多篇核心和SCI文章，包括JNCCN、Oncologist、Front Immunol等。
李勇教授：血管生成是肿瘤生长和转移的主要机制之一，贯穿了肿瘤进展全程，肿瘤增殖会导致氧气供应的减少，缺氧环境下促血管生成因子的生成，会进一步促进血管过度生成，从而促进氧气和营养物质的运输，进一步促进肿瘤的增殖。肿瘤细胞还可以通过血管向远处转移，其中VEGF是关键的调控因子，因此VEGF或其受体VEGFR是重要的肿瘤治疗靶点。贝伐珠单抗是全球首个获批上市的大分子抗血管生成单克隆抗体，在国内上市13年，全球上市19年来，惠及患者超350万人。在包括结直肠癌、肺癌在内的多个瘤种中取得广泛应用，原研品质值得信赖。
目前，在结直肠癌的精准治疗探索中，并没有太多可成药的治疗靶点，但精准检测对于治疗同样有重要指导作用。整体来说，对于左半结直肠癌和RAS、BRAF野生型，可以采取EGFR单抗联合化疗，而对于右半结直肠癌和RAS、BRAF突变型，则采取贝伐珠单抗联合化疗。在后线治疗中，SUNLIGHT研究报告了在标准的三线治疗TAS-102的基础上联合贝伐珠单抗的疗效，首度在对照研究中报告了联合治疗带来的生存获益。研究中，贝伐珠单抗联合TAS-102对比TAS-102，取得了PFS和OS的改善，联合治疗组的中位PFS达到5.6个月，中位OS达到10.8个月，ORR与DCR也比TAS-102显著提高，各包括年龄、性别，原发灶位置、转移灶数目、RAS状态中也显示了与整体一致的PFS和OS获益，可以说该研究结果报告后，贝伐珠单抗+TAS-102已经成为了三线的全新标准治疗模式。可以对不存在应用禁忌的患者，可以在临床实践中进行应用。
此外，贝伐珠单抗与免疫治疗的联合探索也取得了成果，我很期待未来更多的联合方案组合，尝试带来更好的疗效，也期待在结直肠癌中找到更多靶点，包括目前正在研究的HER2、KRAS G12C在内，找到更好的靶向治疗药物，让我们拭目以待。
如今肠癌肝转移患者也有望获得长生存
苏州大学附属第二医院肿瘤职业病科副主任
苏州大学附属第二医院腹盆部肿瘤治疗科主任
苏州大学博士生导师，扬州大学硕士生导师
美国北海岸大学访问学者
美国MD安德森癌症中心访问学者
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会整体评估专业委员会委员
江苏省研究型医院学会肿瘤分子靶向专业委员会委员
苏州市医学会肿瘤学分会靶向免疫学组副组长
苏州市医学会放射肿瘤学分会委员
张玉松教授：既往对于肠癌肝转移的患者认为是晚期不可治愈的，但是近年来随着外科治疗技术的进步，以及内科治疗药物的发展，使得一部分肠癌肝转移的患者也能获得长期生存的机会。既往认为肝脏转移灶≥5个的患者是不可切除的，但近年来，在有效的内科治疗基础上，一部分患者也可以考虑对肝转移进行切除，而且切除后这部分患者的5年OS率也达到30%左右，获得了长期生存的机会。
对于这部分患者而言，我们可能需要关注RAS突变等预后因素，因为如果有RAS、BRAF突变的患者，预后可能稍差，在进行转移灶切除和不切除的选择时，就需要有采取更为谨慎的策略。目前通常以肿瘤大小、数目及肝外转移部位作为评分标准，对患者的危险程度进行评分。低危患者合并肝外转移仍然可以通过积极的治疗使患者达到无瘤状态，10年OS率可能也能达到18%~20%。
抗VEGF单抗在肠癌中应用广泛，对于RAS、BRAF突变型的肠癌患者，在一线治疗中首选化疗联合抗VEGF单抗，对于RAS、BRAF野生型的右半肠癌，一线治疗也会选择化疗联合抗VEGF单抗如贝伐珠单抗。在维持治疗中，贝伐珠单抗也具有丰富的循证医学证据，一些患者由于耐受问题难以长期接受西妥昔单抗治疗，而贝伐珠单抗的总体安全性较好，3~5级不良反应的发生率较低，常见不良反应包括高血压、蛋白尿、血栓事件、出血、胃肠道穿孔等，可以通过加强监测得到很好的控制和管理。
排版编辑：Hana
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