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【超凡联盟】余进进教授：复发性卵巢癌治疗困难重重，免疫治疗前景可期；直面复发性卵巢癌治疗困局，免疫治疗在卵巢癌中的地位逐渐突显

02月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，具有易复发、易化疗耐药的特点。复发性卵巢癌的治疗包括手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗等多种综合治疗手段，化疗耐药是导致治疗失败的关键因素。如何制定治疗方案，提高复发性卵巢癌治疗的效果使患者最大获益始终是研究的热点。【肿瘤资讯】特邀江南大学附属医院余进进教授探讨复发性卵巢癌的治疗进展和安全性管理。

本期特邀专家—余进进教授

余进进

主任医师、教授、硕士生导师、学科带头人、教研室主任

无锡市江南大学附属医院妇产科（省级临床重点专科）主任
全国普通高等医学院校五年制临床医学专业“妇产科学”副主编
中国癌症基金会宫颈癌筛查协作组成员
卫生部临床医生科普项目医学科普专家
江苏省医学会妇科肿瘤分会副主任委员
江苏省医师协会第三届妇产科分会副会长
江苏省医学会第九届妇产科分会副主任委员
江苏省医学会第一届生殖健康分会委员
江苏省医学会妇科肿瘤学组副组长
江苏省医学会宫颈病变学组副组长
无锡市首席医师（妇科专业）
无锡市医学会妇产科分会第八.第九届主任委员
无锡市医学会妇科肿瘤分会主任委员
无锡市第三届名医
无锡市妇产科质量控制中心主任
无锡市妇产科住院医师规范化培训中心主任
全国五一劳动奖章获得者
无锡市有突出贡献的中青年专家

认识复发性卵巢癌疾病特点，关注复发危险因素

卵巢癌之所以被称为“妇瘤之王”、“沉默的冷面杀手”，除了起病隐匿、没有特异性的临床表现，确诊时多为疾病晚期以外，它的“高复发率”也是颇为棘手的问题。卵巢癌患者在接受了满意的初次细胞减瘤术及含铂化疗后仍有70%~80%的患者出现复发^[1]，值得医学界关注。余进进教授解释道，复发性卵巢癌是指初诊时行肿瘤减灭术联合化疗等方法治疗并达到完全缓解，在停止治疗后重新出现病灶（主要位于上腹部及盆腹腔脏器，主要涉及膈肌、肝脏、脾脏、膀胱、输尿管、乙状结肠、直肠等），临床多表现为CA125升高，影像学检查提示有肿块，且出现不明原因肠梗阻、胸水和腹水。无铂间期定义为最后一次给药至复发的时间间隔，是临床试验中最广泛使用和接受的预测化疗反应、预后以及患者队列选择和分层的临床替代指标。根据无铂间期的长短可将复发性卵巢癌分型为铂耐药复发性卵巢癌（无铂间期＜６个月）和铂敏感复发性卵巢癌（无铂间期＞６个月），卵巢癌患者复发后平均5年生存率低于10％^[2]。

复发是影响卵巢癌患者预后的主要因素，一旦疾病复发，便会增加治疗难度，因此控制卵巢癌术后复发率对提高患者的生活质量、延长生存时间具有重要意义。关于影响复发的高危因素，余进进教授表示包括：肿瘤FIGO分期晚，术前CA125值>35 U/ml，腹水细胞阳性，病理类型为浆液乳头状癌、透明细胞癌，淋巴结阳性，残瘤＞2 cm，低分化，化疗剂量不足（紫杉醇剂量＜135 mg/m²），疗程间隔太长导致抗药性，疗程不足，有妇科肿瘤家族史。此外，当患者身体状况差、年龄大、免疫功能弱时，残留癌细胞可从休眠阶段转入增殖阶段，导致卵巢癌易复发^[3]。

铂耐药复发性卵巢癌治疗手段有限，免疫治疗正高歌猛进

绝大部分卵巢癌患者会经历反复复发或疾病进展，随着无铂间期不断缩短，最终演进为铂耐药复发。余进进教授感叹道，铂耐药复发卵巢癌目前无理想治疗方案。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的非铂药物化疗包括紫杉醇周疗、多柔比星脂质体、吉西他滨、拓扑替康、口服依托泊苷等，但上述药物有效率仅10%～20%^[4]，铂耐药复发卵巢癌的临床治疗非常棘手。

近年来，虽然生物医学技术发展迅速，但卵巢癌复发率及死亡率仍高居不下，铂耐药复发卵巢癌的总治疗原则就是在提高生活质量的前提下尽量延长生存期。余进进教授表示，铂耐药复发卵巢癌目前常用的治疗方案包括手术、靶向治疗、免疫治疗。手术一般仅作为缓解症状的治疗手段之一，如发生肠梗阻、肠瘘后的造瘘手术，对于绝大部分铂耐药复发患者而言，可能无法从再次手术中获得生存获益。PARP抑制剂在卵巢癌的治疗，特别是在BRCA突变、HRD阳性人群中显示出突破性的疗效。在铂耐药复发卵巢癌中，PARP抑制剂也为部分患者提供了新的治疗选择。免疫检查点抑制剂在黑色素瘤、皮肤鳞癌、非小细胞肺癌等肿瘤展现出令人鼓舞的疗效。在卵巢癌领域，研究发现少数从免疫检查点抑制剂治疗产生应答的患者可获得较长的疾病缓解期。

免疫治疗对妇科恶性肿瘤患者显示出一定的临床疗效，但目前卵巢癌对免疫治疗单药获益有限，因此，筛选免疫治疗的潜在获益者至关重要。微卫星高度不稳定型（MSI-H）/错配修复基因缺陷型（dMMR）是目前预测实体瘤免疫治疗疗效的最重要的生物标志物之一。余进进教授指出，2023年V2版NCCN指南推荐复发性卵巢癌伴MSI-H/dMMR/TMB-H情况下可以使用免疫检查点抑制剂^[5]。然而，在替雷利珠单抗获批之前，我国尚无PD-1单抗获批MSI-H/dMMR晚期实体瘤适应症，存在明显的未被满足的临床需求。2022年3月，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者。替雷利珠单抗成为中国首个获批MSI-H/dMMR适应症的PD-1单抗，同时也是首个披露MSI-H/dMMR妇科肿瘤患者队列疗效数据的免疫治疗药物。

RATIONALE-209研究评估了替雷利珠单抗单药在治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤患者的有效性和安全性。此研究共计划入组80例中国实体瘤患者，患者每三周静脉注射一次替雷利珠单抗（200 mg），直至疾病进展、出现不可接受的毒性或停药。在2022美国妇科肿瘤协会（SGO）大会上公布的RATIONALE-209研究妇瘤队列疗效结果显示^[6]，可进行肿瘤评价的所有妇科肿瘤患者中，客观缓解率（ORR）为53.3%（8/15）。其中，纳入了一例卵巢癌患者，疗效为部分缓解（PR）。研究证明替雷利珠单抗在子宫内膜癌、宫颈癌以及卵巢癌均显示出了良好的抗肿瘤活性，为患者带来了更好的生存获益。并且，患者的总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。

重视化疗期间的安全性管理，为患者筑起最坚实的“安全堡垒”

随着化疗等抗肿瘤治疗方案在铂耐药复发卵巢癌的广泛应用，不良反应的管理也成为临床医生关注的热点问题。多次复发卵巢癌患者的一般状况较差，难以耐受化疗的副作用。余进进教授从过敏反应、骨髓抑制、恶心呕吐三方面介绍了化疗的安全性管理要点。

第一，一旦患者出现过敏反应，首先应该停止输注，并给予相应的对症处理。对于轻度过敏反应，通过对症处理，大多数患者可以缓解。第二，对于贫血的长期管理，应该根据个体风险评估，考虑给予促红细胞生成药物和补充铁剂，进行对症治疗。第三，卵巢癌化疗所致恶心呕吐的治疗原则为以预防为主，同时兼顾全程与个体化。所谓预防为主，指止吐治疗先于抗肿瘤治疗。所谓个体化原则，指根据拟行抗肿瘤方案的致吐风险、患者自身的高危因素、既往发生恶心呕吐的严重程度等，制订个体化的防治方案。有效控制不良反应，改善患者生存质量，才能真正开启卵巢癌患者治疗的春天。

参考文献

[1] 姜梦婷. 复发上皮性卵巢癌治疗现状及研究进展[J]. 现代医药卫生,2022,38(24):4244-4249,4254.
[2] 吴路,马焱,马尔克亚·卡马力拜克,等. 复发性卵巢癌治疗研究进展[J]. 中国计划生育和妇产科,2023,15(9):29-34.
[3] 孔艺燕,应小燕.复发性卵巢癌治疗的应用进展[J].中国妇产科临床杂志,2023,24(05):550-552.
[4] 李一帆，李宁，吴令英.铂耐药复发卵巢上皮性癌的治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2022,38(5)：503-506.
[5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) for Ovarian Cancer/Fallopian Tube Cancer/Primary Peritoneal Cancer V2.2023.
[6] Dong Wang, 2022 SGO Abstract #127

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS