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【2023ASH速览】PD-1抑制剂在恶性淋巴瘤治疗领域的新进展

2023年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会（ASH）年会，作为全球血液学领域的巅峰盛会，已于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）举行。ASH年会以线下与线上的结合形式呈现，聚集来自世界各地的专家学者，共同展示和深入探讨血液疾病领域的最新研究成果，为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。随着免疫治疗的不断发展，以程序性死亡蛋白-1（PD-1）/及其配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）等作为治疗靶点的疗法在临床上得到广泛应用。而其相应的免疫检查点抑制剂（ICIs）也陆续获批，或可显著延长恶性淋巴瘤患者的总生存期。【肿瘤资讯】特将ASH大会中关于PD-1抑制剂治疗恶性淋巴瘤的部分研究整理如下，以飨读者。

精华速递

1. 该2期研究结果显示，替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗Richter转化（RT）患者的疗效和耐受性均良好¹。
2. 在一项前瞻性2期研究中，放疗序贯替雷利珠单抗联合R-CHOP可为大部分未经治疗的FL患者带来获益。该研究将继续招募更多患者，以评估此联合方案的疗效和安全性²。

含替雷利珠单抗的治疗方案或可助力恶性淋巴瘤患者的治愈之路

替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗Richter转化患者：德国CLL研究小组前瞻性、多中心、2期RT1试验的主要终点分析

研究背景

RT是指慢性淋巴细胞白血病（CLL）进展为侵袭性淋巴瘤，患者多数情况下是转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或霍奇金淋巴瘤（HL）。目前，约有2%~10%的CLL患者会出现RT，而DLBCL-RT的治疗一直是较为棘手的临床难题。既往研究显示，使用R-CHOP等化学免疫疗法（CIT）治疗RT患者的预后不佳，总缓解率（ORR）低于 40%，中位总生存期（OS）为 3~10 个月。

虽然靶向疗法有可能改善该类患者的预后，但针对这种疾病的前瞻性研究却很少。在2期RT1试验中，PD-1抑制剂替雷利珠单抗与新一代BTK抑制剂泽布替尼联合治疗RT患者。

主要研究方法

经组织学确诊为RT（DLBCL或HL[HL仅在不符合标准疗法的情况下]）并接受过最多1种RT定向疗法的患者符合入组条件。每个周期（21天）的治疗方案包括在第1天输注1次200mg替雷利珠单抗和每天口服2次160mg泽布替尼。在对患者进行6个周期的诱导治疗后，再进行6个周期的巩固治疗。而获得完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的患者继续进行维持治疗，直至出现疾病进展/不耐受。

主要终点是依照改进的Lugano分类法得出的接受≥3个周期诱导治疗患者的ORR，以检验≤0.40的零假设。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、OS和至下次治疗时间（TTNT）。

主要研究结果

48例患者接受了至少3个周期的治疗，并根据研究方案构成了分析人群。共有11例患者因退出、死亡、PD或毒性反应而提前停止治疗。中位观察时间为13.9个月（四分位间范围为 1.7~35.9）。中位年龄为67岁（45~82岁）。16例（34.8%）患者伴del(17p)/TP53突变，29例（70.7%）患者无IGHV突变，16例（42.1%）患者的核型复杂（染色体畸变≥3）。此外，还有46例（95.8%）患者为DLBCL-RT，2例（4.2%）患者为HL-RT。

共有28例患者在诱导治疗后获得缓解，ORR为58.3%。其中包括9例（18.8%）达到CR患者和19例（39.6%）达到PR患者。本研究达到了主要终点（P=0.008）。6例（12.5%）患者出现SD，11例（22.9%）患者出现疾病进展（PD），3例患者因PD而缺失评估。中位DOR、OS和TTNT均未达到。而6个月DOR率为70.6%，中位PFS为10个月，12个月PFS率为46.9%。

研究中共报告了606起不良事件（AE），其中173起（28.5%）≥3级，129起（21.3%）为严重AE。在终止研究治疗的29例患者中，有3例是由于毒性反应，其余则是由于PD和/或开始下一疗程。最常见的AE是感染和侵袭（17.7%），未观察到心房颤动。

主要研究结论

本研究结果提示，替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗RT患者是可行的。患者治疗后的ORR为58%，1年PFS率约为47%，1年OS率为75%。另外，患者出现的心脏相关毒性反应和免疫相关AE较少。在接受替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗后，患者可进行异基因SCT作为巩固治疗，但仍需要更长时间的随访以验证长期疗效。

放疗序贯替雷利珠单抗联合R-CHOP治疗伴有大肿块FL：一项中国前瞻性，单中心，Ⅱ期研究

研究背景

FL是第2大常见的B细胞淋巴瘤亚型，而化疗免疫疗法是肿瘤负担较重患者的标准疗法。在FL患者中，与非肿块型疾病相比，肿块型疾病的中位生存期较短^3~4。放射治疗和抗程序性死亡-1（PD-1）单克隆抗体对FL均有效，而且还具有协同作用^5~6。本研究旨在评估替雷利珠单抗、放疗配合R-CHOP作为FL伴有大肿块患者一线治疗的潜在益处。

主要研究方法

本研究为一项单中心、单臂、2期研究。研究对象为本中心既往未经治疗的FL患者。伴有大肿块的患者在接受R-CHOP治疗前先接受放射治疗，并在放疗后1～2周开始接受免疫化疗。治疗方案包括替雷利珠单抗联合R-CHOP，共进行6个周期。对于一线化疗后获得完全代谢缓解/部分代谢缓解（CMR/PMR）的患者，每2个月给予1次利妥昔单抗，共进行2年。在第4周期和第6周期后，通过PET/CT扫描评估患者的缓解情况。主要终点是完全缓解率（CRR）。

主要研究结果

从2021年2月到2023年6月，共有6例患者入组，中位随访时间为15个月。其中4例患者完成了全部周期的治疗，5例患者在中期评估中达到CMR，并在2023年6月仍处于缓解期。CRR为83.3%，总缓解率为100%。

1例在接受5个周期的治疗后达到PMR的患者因COVID-19死亡。还有1例达到CMR的患者因 COVID-19而停止化疗，最终只接受了4个周期的治疗。

常见的AE有恶心、呕吐、腹胀、食欲不振、便秘和腹泻。最常见的3/4级不良反应是中性粒细胞减少（66.7%）、白细胞减少（66.7%）和血小板减少（16.7%）。

主要研究结论

放疗序贯替利珠单抗联合R-CHOP方案对未经治疗的伴有大肿块FL患者有效且可耐受。研究将招募更多患者，以进一步评估该方案评估的疗效和安全性。虽然目前恶性淋巴瘤仍无法治愈，但包含替雷利珠单抗的疗法可为患者带来一定程度的缓解，或可成为该类患者潜在的治疗选择。

总结

基于以上研究结果，在部分恶性淋巴瘤患者（尤其是RT和FL患者）中，包含PD-1抑制剂替雷利珠单抗治疗方案的疗效和耐受性良好。而研究中出现的AE是可接受的。

参考文献

1.Tislelizumab Plus Zanubrutinib in Patients with Richter Transformation: Primary Endpoint Analysis of the Prospective, Multi-Center, Phase-II RT1 Trial of the German CLL Study Group，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper188705.html
2.A Prospective Phase II Study of Radiotherapy Followed By Tiselizumab Combined with R-CHOP in the Untreated Follicular Lymphoma Patients with Bulky Disease in China，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper185752.html
1. Salles G, Seymour JF, Offner F, et al. Lancet. 2011 Jan 1;377(9759):42-5
2. Fbderico M，Luminari S，Dondi A，et al. J Clin Oncol，2013; 3l(12):1506-1513

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

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