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【超凡联盟】常志伟教授:保持警惕早期识别,分级管理食管癌免疫治疗不良反应

01月02日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

随着精准医学治疗时代的到来,分子靶向治疗与免疫治疗已成为食管癌治疗的重要治疗手段,但对于食管癌分子靶向药物的耐药问题以及免疫治疗相关不良反应的管理仍然是临床的难点与重点。【肿瘤资讯】特别邀请到郑州大学第一附属医院的常志伟教授,就食管癌靶向药物耐药问题以及免疫治疗相关不良反应的管理进行分享

本期特邀专家—常志伟 教授

常志伟
郑大一附院肿瘤科
副主任医师,副教授

河南省医学会肿瘤学分会常委委员
河南省抗癌协会食管癌青委会副主委
河南省医学会肿瘤学分会食管癌学组副组长
河南省抗癌协会肿瘤代谢专委会副主委
河南省抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主委
北京癌症防治学会食管癌专委会青委会副主委
河南省抗癌协会食管癌专委会常委
河南省抗癌协会化疗专委会常委
河南省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
河南省抗癌协会肿瘤防治科普专委会常委
河南省抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委
河南省健康管理学会肿瘤防治与健康管理专科分会常委
中国抗癌协会肿瘤热疗专委会委员
中国临床肿瘤学会临床研究专委会委员
中国临床肿瘤学会中西医结合专委会委员

解析食管癌靶向药耐药机制,探索联合治疗策略逆转耐药

常志伟教授:目前针对食管癌靶向治疗,特别是晚期食管癌靶向治疗药物并不是特别多。当前全球共有5款靶向治疗药物获批用于晚期食管癌的治疗,分别是靶向HER2的曲妥珠单抗、德曲妥珠单抗,靶向VEGFR2的雷莫芦单抗,以及靶向NTRK的拉罗替尼、恩曲替尼。相对其他瘤种而言,食管癌靶向治疗药物相对欠缺。而在《中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊疗指南2023》中,对于远处转移性食管及食管交界癌的推荐,仅见抗HER2的曲妥珠单抗以及抗血管生成的安罗替尼和阿帕替尼的身影。

抗HER2治疗药物是HER2阳性食管腺癌中重要的靶向治疗药物,但其在应用一定时间后会产生耐药。而HER2靶向治疗药物的耐药机制较为复杂,涉及通路包括HER2表达的异质性、耐药细胞的克隆形成、HER2异二聚体的形成、HER2下游PI3K/AKT/mTOR通路的异常激活、抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)逃逸以及细胞周期调节等[1]。目前相关清晰化的耐药机制尚未完全明确,还有待深入探索。耐药问题的存在严重制约了HER2靶向治疗药物的临床应用,但令人欣慰的是,当前可通过更换新的治疗药物,如新型抗体偶联药物(ADC)、单抗、TKI药物,或是联合免疫治疗、CDK4/6抑制剂、PI3K/AKT/mTOR抑制剂等其他治疗方式以改善其耐药情况。

此外,对于抗血管生成药物的耐药也在不断探索中。第一代抗血管生成治疗药物多通过抑制VEGF通路,阻碍血管生成和供血、供氧,减缓肿瘤生长,但研究发现有效抑制了经典VEGFA通路传导后,却往往激活多条代偿性“旁路传导”,如VEGFC、肿瘤生长因子、成纤维细胞生长因子等[2]。因此在短暂抑制后,有时反而会促进肿瘤快速生长,侵入周围组织,进一步扩充血管。虽然目前对于该耐药机制不太明确,但我们仍然可以采取一些联合治疗措施进行应对,如联合免疫治疗、联合多靶点药物、联合化疗药或联合放疗、介入治疗等其他治疗手段,以逆转耐药。

不同免疫药物不良反应各不相同,替雷利珠单抗结构独特安全性更优

常志伟教授:免疫治疗现已成为食管癌一线治疗的标准,并被多国指南所推荐。免疫检查点抑制剂作为食管癌免疫治疗的焦点药物,其主要通过解除体内自身免疫系统被肿瘤抑制的状态,恢复及加强机体自身的免疫功能来杀伤肿瘤细胞。而这也意味着免疫治疗相关不良反应可能会波及全身各大脏器。

食管癌免疫治疗相关不良反应的研究提示,不同的年龄、不同的疾病状态、不同的药物联合所引发的不良反应严重程度各不相同。大部分患者的症状相对较轻,也容易控制,仅有一小部分患者可能出现严重症状,甚至可能迅速危及生命,如免疫性肺炎、免疫性心肌炎等。同时,不同的免疫检查点抑制剂,如CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1单抗不良反应的发生脏器也略有区别——CTLA-4抑制剂的胃肠道症状更为常见,而PD-1/PD-L1单抗的肺或甲状腺损害更常见。因此,在免疫治疗过程中对于不良反应的预防、监测、评估、发现比治疗更为重要,并且还要结合患者的个体情况,如身体状况、基础疾病状况等有所取舍。

至于哪种免疫检查点抑制在食管癌治疗中更为安全?个人认为,所有的免疫治疗药物都会发生不良反应,只是各自有所不同,其既有共性的不良反应,如发热、腹泻等,亦有药物独有的不良反应。就大数据统计显示,免疫治疗药物所发生的不良事件,绝大多数为轻中度,严重不良事件相对较少。特别是替雷利珠单抗,其Fc段经过基因工程改造,能够最大限度地减少与巨噬细胞中的Fc受体结合,因此不良反应更少、抗肿瘤活性更高。但哪怕是再安全的药物,在临床应用中也要予以重视,及时监测、反复核实。有时临床往往更重视疗效,而忽略了药物的安全性。倘若患者肿瘤控制得很好,但因为各脏器的不良反应进入重症监护病房,则违背了我们治疗的初衷,因此临床应选择好更合适的药物。

时刻警惕免疫治疗不良反应发生,早期识别分级管理

常志伟教授:结合自身的临床工作,个人认为要想做好食管癌免疫治疗相关不良事件的管理,可做好以下两个方面的工作:

一是早期识别并预测免疫治疗相关不良事件的发生。只有早期识别才能够将不良反应消灭于萌芽状态。而预测免疫治疗相关不良事件的发生非常重要,但遗憾的是目前尚缺乏可靠的预测生物标志物。诚然,具有部分特征的患者更容易发生免疫治疗相关不良事件,例如合并自身免疫性疾病的患者、IL-17升高者、肠道菌群改变者以及合并心肌炎的患者等,往往可能导致严重的免疫治疗相关不良事件发生。因此在临床工作中,需要结合患者状态提前进行分析预测。

二是对免疫治疗相关不良事件进行分级管理。根据目前美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国国立癌症综合网络(NCCN)指南以及我国的临床肿瘤学会(CSCO)指南建议,对于常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)1级的不良反应通常不需要特殊治疗,可以继续使用免疫检查点抑制剂或者暂时停用。CTCAE 2级不良反应需要暂停免疫检查点抑制剂直到不良反应改善,部分患者可以考虑使用糖皮质激素;出现3级或4级不良反应的患者需要接受糖皮质激素治疗,防治更为严重的病情演变,并且需要暂停甚至永久停用免疫检查点抑制剂[3]

总体而言,只要给患者使用免疫治疗药物,就应时刻警惕任何出现的不适症状。只有保持警惕性,才能实现早期识别并做好分级管理。


参考文献


[1] 邢一舒,王赛琪,吕慧芳,等.曲妥珠单抗耐药机制研究进展[J].国际临床研究杂志,2022,6(2):19-24.
[2]李凯.抗血管生成治疗之路的瓶颈、对策与方向[J].中国肿瘤临床,2020,47(22):1140-1144.
[3]华雨薇,赵林.免疫治疗相关不良反应研究进展[J].中华胃肠外科杂志,2022,25(3):271-276.

责任编辑:肿瘤资讯-Nydia
排版编辑:肿瘤资讯-LBJ


               

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评论
01月03日
欧阳波
酒钢医院 | 呼吸内科
内容很精彩,值得学习!
01月03日
欧阳波
酒钢医院 | 呼吸内科
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01月02日
吴枫阳
湖北省肿瘤医院 | 消化内科
分级管理食管癌免疫治疗不良反应