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强势出击｜首次系统治疗后二线换用瑞戈非尼，PFS显著获益26个月

2023年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在临床上，肝癌病因、病情复杂，异质性高，治疗难度较大，这要求临床在肝癌的全程管理中抓住关键环节，持续优化治疗策略。首次系统治疗后的肝癌因肿瘤生物学特性发生改变，治疗难度进一步加大，二线需要更强的治疗方案。瑞戈非尼作用靶点多，疗效强，一线系统治疗耐药后二线换用瑞戈非尼可为肝癌患者带来显著的OS获益。

孙鑫

副主任医师，临床肿瘤学博士

安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科
长三角一体化中西医结合肿瘤专科联盟委员
安徽省中医药学会肿瘤专业委员会委员兼秘书
安徽省抗癌协会食管癌专业委员会委员
参与自然基金1项，编写专著2本，发表论文多篇

患者男，48岁，于2020年6月27日因“上腹部疼痛半年余”就诊，腹部CT示肝右叶巨大占位（8.6 cm×11.5 cm），提示巨块型肝癌。完善临床检查最终诊断为原发性肝癌（巨块型，IIb型）、肝继发恶性肿瘤、2型糖尿病。

为控制病情，患者于2020年7月行TACE治疗， 2020年8月5日、9月26日应用卡瑞利珠单抗200 mg进行免疫治疗，并联合仑伐替尼12 mg po qd靶向治疗。
同年9月患者再次接受TACE治疗，2020年12月25日患者因自觉胸闷，心脏彩超示左心增大，左室壁收缩活动减弱，心脏射血分数降低，不能除外免疫介导的心肌损害，暂停PD-1单抗免疫治疗，继续进行仑伐替尼12 mg qd治疗。后患者因心慌胸闷明显而自行停服仑伐替尼。

考虑到首次系统治疗后肝癌的治疗难度增加，二线考虑应用更强的治疗方案。既往研究提示，二线治疗需要持续进行抗血管治疗，而不同的免疫检查点抑制剂间存在靶点同质性，仅更换免疫治疗药物难以维持获益。作为二线标准治疗用药，瑞戈非尼多靶点作用，丰富的临床研究数据证实其二线应用可为患者带来显著的OS获益。遂2020年12月30日起，患者开始服用瑞戈非尼160 mg qd治疗直至2023年2月28日，二线治疗PFS 26个月。二线治疗期间患者复查病情稳定（图1），未出现手足综合征、腹泻等不良反应。

图1 患者随访复查结果

首次系统治疗后进展换用瑞戈非尼，直击靶向治疗耐药核心，显著增加肝癌患者OS获益肝癌本身因病因、病情复杂，异质性高而治疗难度大，因此在临床的全程管理中，需要持续抓住每一个关键环节，持续优化治疗策略，才能更好地攻坚克难，有效延长肝癌患者生存。

图2 患者治疗流程图

研究表明，首次系统治疗（±局部治疗）会使肝癌的肿瘤生物学特性发生改变，包括激活旁路促血管生成通路、缺氧耐受性增加、新生血管生成、侵袭转移性增强、对凋亡和自噬抵抗以及遗传不稳定性增加等，导致治疗难度进一步增加。面对如此复杂的治疗困境，在二线，则需要强势出击，给予更强的治疗方案。在靶免治疗时代，靶向联合免疫治疗是当前常用的一线标准方案，但对于一线靶免治疗的患者，二线治疗仅更换免疫治疗药物难以维持临床获益，一方面是因为持续抗血管是肝癌治疗的重要策略，需贯穿始终，这样才能使肿瘤新生血管减少，进而使肿瘤生长停滞或退缩，而中断抗血管治疗药物会使肿瘤血管快速再生，导致肿瘤进展；另一方面，在肝癌中免疫激活型患者占比低，且不同的免疫检查点抑制剂之间存在靶点同质性，更换免疫治疗药物难以持续获益。此外，一线进展后继续使用相同的靶向药物治疗，可能会导致残留的肿瘤细胞进一步增殖，形成永久耐药，进一步增加治疗难度。因此，二线治疗时对抗血管靶向治疗药物进行升级是更佳的治疗策略。

瑞戈非尼是国内外指南一致推荐的标准二线治疗药物，其作用靶点多，疗效强，来自我国多家研究中心的真实世界数据显示，一线仑伐替尼治疗进展后，二线换用瑞戈非尼较仑伐替尼跨线使用，可提高肝癌患者5个月的PFS和OS，全程OS也可延长10个月。同时，多项亚洲的真实数据还表明，仑伐替尼治疗进展后，序贯瑞戈非尼治疗患者的生存预后优于换用其他一线方案或者加用免疫检查点抑制剂治疗者。在真实世界中，一线治疗耐药后序贯瑞戈非尼能够给肝癌患者带来的生存获益不断被验证，且获益程度不断延长，最长的全程OS获益长达39.4个月（图3）。

图3 一线治疗耐药后序贯瑞戈非尼治疗肝癌的真实世界研究数据

为了进一步增加瑞戈非尼治疗患者的临床获益，多年来研究针对这一靶向治疗药物的优化应用剂量开展诸多的研究探索。I-III期研究显示，瑞戈非尼160mg起始安全有效，后续多项真实世界研究对此进行了多轮验证，为临床带来了丰富的循证证的补充，其中即包括了瑞戈非尼迄今为止最大样本量的前瞻性、观察性研究REFINE。REFINE研究亚洲人群中期分析显示，70%的患者可以接受瑞戈非尼160 mg起始，中位OS可达16.3个月。2023年ASCO GI上公布的一项数据也证实了这一点，其结果表明，瑞戈非尼160mg剂量治疗患者的中位OS长达16个月，长于较低剂量治疗的患者（图4），本病例在耐受性良好的前提下，接受160mg剂量治疗获得了很好的疗效。

图4 2023 ASCO GI公布的瑞戈非尼研究数据

小结

综上所述，对于一线后进展或者因不良反应不能耐受的患者，二线换用抗血管生成靶向药物瑞戈非尼，多靶点作用，可为中晚期肝癌患者带来显著的生存获益，是二线系统治疗的良好选择。同时瑞戈非尼160mg被证实可以进一步增加患者的临床获益，带来更长的OS。此外，值得指出的是，作为首个上市的肝癌二线标准治疗药物，瑞戈非尼被国内外指南高循证级别推荐，并且已被纳入医保，是患者更加经济的治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编