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12月11-24日文献下午茶共更新6篇肺癌、3篇乳腺癌领域经典及最新文献解读。让我们一起来回顾都有哪些精彩内容。
解读文献（来源：2023 WCLC）
First-Line Chemotherapy With or Without Tislelizumab for Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-312 Phase 3 Study
化疗±替雷利珠单抗一线治疗广泛期SCLC：Ⅲ期RATIONALE-312研究
解读嘉宾
华中科技大学同济医学院附属协和医院-周瑞博士
（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
从研究研究结果来看，替雷利珠单抗联合化疗作为ES-SCLC患者的一线治疗表现出显著的临床获益和可管理的安全性。但值得注意的是，该研究安慰剂组的中位OS也到达了13.5个月，优于其他临床研究。此结果是否和患者入组的特征有关，需要更进一步的亚组分析。同时，在副反应方面，替雷利珠单抗联合治疗组的TRAEs较安慰剂组明显升高，在临床运用时仍需警惕治疗相关的毒性。
综上，替雷利珠单抗可能在不远的将来会成为ED-SCLC的标准一线免疫联合方案之一，为广大患者提供更多的治疗选择。
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解读文献（来源：JAMA Oncol. ）
Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
晚期非小细胞肺癌患者免疫疗法持续时间与总生存期之间的关系
解读嘉宾
川北医学院附属医院-曾蓓蕾博士
（第四届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
免疫检查点抑制剂（ICI）的出现极大地改善了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后。对于一线接受ICI治疗的晚期NSCLC患者，无论是单药治疗还是联合化疗，大多数临床试验都将免疫治疗的持续时间限制在2年。但在临床实践中，很多患者的治疗时间超过了2年。
Keynote-010和Keynote-024两项临床研究数据显示，83%和82%的患者在完成2年帕博利珠单抗治疗后3年仍存活，其中48%和46.4%的患者未发生疾病进展且后续未再接受治疗。此外，对于疾病进展后再次接受帕博利珠单抗治疗的患者，两项研究中分别有81%和83%的患者从中获益。然而，Checkmate-153的研究结果，是否又对ICI应用一定时间后停药带来了顾虑。该研究结果显示，与继续治疗的患者相比，停药的患者无进展生存期和总生存期明显缩短；此外，停药组患者中，疾病进展后再次接受ICI治疗，随访13.5个月只有 36%（14/39）的患者存活。尽管该研究主要针对二线治疗，并且ICI 持续时间只有1年，但这也导致许多临床医生更倾向于采用延长ICI 治疗时间，而非固定治疗周期。
JAMA Oncology 发表的这项大样本回顾性研究，探索了免疫治疗持续时间与晚期非小细胞肺癌总生存期之间的关联，为临床实践带来了一定理论基础。但值得我们关注的是，虽然本研究结果认为2年治疗后如果没有进展，即可终止治疗，但考虑到回顾性研究的局限性及选择偏移的特点，且2年这一治疗周期的确定缺乏循证医学证据支持，临床实践中仍需谨慎。临床实践中需综合考虑患者肿瘤消退情况、药物的耐受性以及经济效应等综合因素。此外期待更多前瞻性研究结果。
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解读文献 (来源：Nature Communications)
Molecular features and clinical implications of the heterogeneity in Chinese patients with HER2-low breast cancer.
中国HER2低表达乳腺癌患者异质性的分子特性和临床意义
解读嘉宾
安阳市肿瘤医院-原玉芬教授
（第四届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
合适的药物给与合适的患者。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者从单药治疗到联合化疗均显示良好疗效。对于三阴乳腺癌，复旦大学肿瘤医院的李俊杰和邵志敏教授等研究发现，标准的蒽环类+紫杉类术后辅助化疗中，加入卡培他滨联合治疗，可以将5年无病生存率提高到86.3%。然而，对于HER2低表达乳腺癌，许多未知因素限制了更精确的患者选择和更好的药物组合的应用。本研究通过回顾复旦大学上海癌症中心接受乳腺手术的所有早期原发性癌症患者。准确分类HER2低表达乳腺癌并通过严格的筛查后，在队列中确认了434例HER2低乳腺癌和91例HER2零表达乳腺癌，以及182例HER2阳性乳腺癌。收集的肿瘤样本进行了全外显子组测序（WES）、 OncoScan CNA测定、RNA测序、串联质谱标签（TMT）定量蛋白质组学 和代谢组学分析，以生成多组学数据。对于HR-HER2low组患者，通过形态学分为基底样和非基底样；前者类似于HER2零表达疾病，后者类似于HER2阳性疾病。同时，前者多数为HER2富集亚型和LAR亚型，并具有 PIK3CA突变、FGFR4/PTK6/ERBB4过表达和脂质代谢激活。对于HR+HER2low组患者，17q21.31和17q11.2缺失/缺失水平低于HER2零表达组患者，且与预后相关。此项研究提供了一个全面的多组学HER2低表达乳腺癌数据集，并表明HER2低表达乳腺癌的独特性质、患者间异质性取决于激素受体状态，这些特征在激素受体阴性亚组中更为明显，并强调需要对激素受体状态和分子亚型进行更精确的分层。
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解读文献（来源：J Thorac Oncol ）
Updated Overall Survival Analysis From IMpower110: Atezolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy in Treatment-Naive Programmed Death-Ligand 1-Selected NSCLC
IMpower110试验最新OS分析：阿替利珠单抗与铂类化疗对未经治疗的PD-L1阳性NSCLC患者疗效比较
解读嘉宾
中山大学肿瘤防治中心-赵泽锐教授
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
IMpower110研究系一项国际多中心III期随机对照研究，初次结果发表于2020年的新英格兰医学杂志，提示PD-L1抑制剂阿替利珠单抗一线方案对比化疗方案可显著延长PD-L1高表达（SP142检测TC≥50%）晚期NSCLC患者总生存。类似于辅助免疫治疗领域同样著名的IMpower010研究，IMpower110有着同样严谨的递进式（hierarchical testing）统计学分析模式，而这篇发表于JTO的更新分析对PD-L1中或高水平表达（TC≥5%）以及PD-L1表达阳性（TC≥1%）患者进行了递进分析。结果提示，阿替利珠单抗在PD-L1 TC≥5%患者中相比化疗并未获得总生存（OS）的获益（HR=0.87，95% CI：0.66-1.44；中位OS：19.9 vs 16.1m）。目前FDA及EMA批准晚期NSCLC患者免疫单药的应用选择均基于PD-L1表达比例，有意思的是，在IMpower110研究中，研究者用不同检测方法（SP142，22C3，SP263）对PD-L1高表达组群进行了对比，结果提示22C3 和 SP263单抗的检测结果具有高度一致性，而SP142相比之下敏感度就有所欠缺。因此，对于PD-L1中水平表达患者，也许在尝试单药免疫治疗时采用不同试剂盒进行PD-L1表达检测也是一个可行的方法。
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解读文献（来源：Cancer Discovery）
Early-Stage Breast Cancer Detection in Breast Milk
乳汁ctDNA检测早期乳腺癌
解读嘉宾
浙江省人民医院-熊涵楚博士
（第七届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
与其他乳腺癌相比，发生在妊娠期 (PrBC) 和产后 (PPBC) 的乳腺癌通常在更晚期被诊断出来，从而使其预后恶化。PPBC侵袭性特别强，转移风险和死亡率显著增加。因此，需要有效的筛查方法来检测早期PrBC和PPBC。本文作者首次报道了无细胞肿瘤DNA (ctDNA) 存在于乳腺癌患者的母乳 (BM) 中。通过微滴数字PCR对BM的ctDNA进行分析，87%的病例中检测到肿瘤变异，而92%的匹配血浆样本中未检测到变异。BM ctDNA的回顾性新一代测序 (NGS) 分析概括了肿瘤变异，总体临床敏感性为71.4%，特异性为100%。在两个病例中，ctDNA在标准诊断前18个月和6个月收集的BM中可检测到。此项研究结果使得BM有望成为PPBC液体活检的重要方法。
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解读文献（来源：2023 ESMO）
CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC
CheckMate 77T研究：新辅助纳武利尤单抗（NIVO）+化疗（chemo） vs 新辅助安慰剂+化疗，序贯手术后NIVO或安慰剂辅助治疗，用于初治可切除Ⅱ-ⅢB期NSCLC
解读嘉宾
郑州大学第一附属医院闫宁宁博士
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
目前，术前新辅助免疫治疗与化疗后免疫维持治疗均是可手术NSCLC的标准治疗，但是术前做好还是术后更优，术前完成后术后是否需要继续维持一直是研究者争论的热点。近来AEGEAN、NEOTORCH、Keynote671、RATIONALE-315的三明治模式相继获得成功，似乎在向大家传递着术前术后均进行免疫治疗更优的信号。尤其是不久前在ESMO会议公布Keynote671研究OS结果，再次奠定这一模式的地位。然而并非所有患者均能从中获益，且继续维持的安全性也是需要考虑的问题。
CheckMate77T是一项全球、随机、双盲的III期临床研究，入组II-IIIB（AJCC第8版）期可手术的NSCLC患者，与CheckMate816研究相同，均采用纳武利尤单抗联合化疗进行新辅助治疗，但CheckMate816入组患者为IB-IIIA（AJCC第7版）期患者，CheckMate77T需要继续免疫维持治疗，而CheckMate816仅进行新辅助免疫治疗，同一种药物采取不同的治疗模式所开展的临床研究可能会给我们更多的指导价值。这2项研究最终呈现的结果显示，从PCR率、EFS等指标数字来看似乎相差不大，似乎告诉我们继续免疫维持大可不必，但非头对头研究，且入组患者存在差异，横向对比结论并不可靠。CheckMate77T研究的亚组分析显示，术前达到PCR的患者继续免疫维持治疗获益较小（HR跨过边界），这一点在其他研究中也观察到了相似的结论（可能与对照组PCR患者较少、术后无瘤状态有关），另外PDL1阴性患者获益较小，这些亚组分析至少提示我们并非所有患者均适合术前+术后的“夹心模式”，仍然需要筛选获益人群才能最大化患者获益。最后，期待夹心模式与术前新辅助模式的前瞻性头对头研究，为这2种模式孰优孰劣提供一个更为清晰的答案。
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解读文献（来源：Clin Lung Cancer）
Design and Rationale for a Phase III, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Neoadjuvant Durvalumab + Chemotherapy Followed by Adjuvant Durvalumab for the Treatment of Patients With Resectable Stages II and III non-small-cell Lung Cancer: The AEGEAN Trial
新辅助度伐利尤单抗+化疗后辅助度伐利尤单抗治疗可切除II期和III期非小细胞肺癌患者的III期双盲安慰剂对照研究的设计与基本原理： AEGEAN试验
解读嘉宾
深圳大学总医院-高玉杰教授
（第三届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
对于可切除的早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，手术仍是实现治愈的主要治疗手段。然而，30%—55%患者会在术后5年内复发，与单纯手术相比，在新辅助或辅助治疗阶段进行化疗仅能提高5%的5年生存率。所以，如何优化围术期治疗方案，降低术后复发风险，延长患者生存时间，仍是早期NSCLC患者需要解决的问题。随着CheckMate-816研究和IMpower010研究数据的公布，免疫治疗打开了在围手术期治疗中的探索之门。III期NSCLC治疗一直存在争议，度伐利尤单抗是一种具有高亲和力的PD-L1抑制剂，III期注册临床研究PACIFIC结果改变了不可切除的Ⅲ期NSCLC的治疗模式，同步放化疗后应用度伐利尤单抗进行巩固，5年OS率达到43%，PFS达到17个月。对于不可切的患者，PACIFIC模式是没有争议之选，对于IIIA与IIIB期的患者治疗，临床上争议很大。从围术期全程管理来看，免疫新辅助+辅助治疗能否进一步改善患者预后，尚缺乏高级别III期研究数据。AEGEAN研究尝试将度伐利尤单抗联合化疗添加到围手术期治疗方案中，患者新辅助治疗后进行手术切除，随后应用度伐利尤单抗进行术后辅助维持治疗，观察患者的病理缓解情况和长期疗效。和checkmate816相比，AEGEAN纳入了IIIB期的患者，这部分患者正是最富有争议的患者群体。今年AACR年会上，AEGEAN研究——全球首个免疫“新辅助+辅助”全程治疗NSCLC研究结果公布，为临床实践提供了重要的指导。
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解读文献（来源：Cancer Communications ）
Low level of ARID1A contributes to adaptive immune resistance and sensitizes triple-negative breast cancer to immune checkpoint inhibitors
在三阴性乳腺癌中ARID1A低表达可促进适应性免疫抵抗，采用免疫检查点抑制剂疗效较好
解读嘉宾
遵义医科大学第二附属医院-周建国博士
（第三届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）发病率占全部新增乳腺癌的15-20%。与其他亚型相比，TNBC具有分期高、转移能力强等特点，是预后最差的乳腺癌亚型[1]。PD-1及PD-L1抑制剂为主的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）虽然在肺癌、黑色素瘤中捷报频传，但是在TNBC方面折戟沉沙。如何筛选潜在获益人群，一直是备受关注的临床问题。以往熟知的 PD-L1、TMB 及 CD8+T 细胞等检测，在 TNBC 中都没有显示出明显的疗效预测价值。胡夕春教授团队发现ARID1A低表达型 TNBC有望从免疫治疗中获益，这既丰富了 ARID1A 在泛癌中的预测作用，另外也可作为筛选TNBC的免疫治疗获益人群的生物标志物。
后期如何继续筛选TNBC及其他类型乳腺癌的免疫治疗疗效预测生物标志物也是临床和转化研究的重要方向。我们团队在免疫治疗的标志物发现方面做了一系列的工作，包括基于转录组和免疫细胞亚型等发掘潜在标志物。但在 TNBC 方面仍有瓶颈，第一就是目前鲜有大规模乳腺癌免疫治疗队列测序数据，第二就是乳腺癌的生存期较长，获得可靠的随访结果需要一定的时间。期待更多乳腺癌免疫治疗方面的基础与转化成果发布。
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解读文献（来源：The Lancet Oncology）
Tumor Treating Fields therapy with standard systemic therapy versus standard systemic therapy alone in metastatic non-small-cell lung cancer following progression on or after platinum-based therapy (LUNAR): a randomised, open-label, pivotal phase 3 study
转移性NSCLC铂类药物治疗进展后采用肿瘤治疗场疗法与单独标准全身治疗的比较（LUNAR）:一项随机、开放标签、关键的三期临床研究
解读嘉宾
首都医科大学附属北京天坛医院-韩解非博士
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
LUNAR研究对于晚期非小细胞肺癌的治疗带来了一定的启发。研究显示，电场治疗联合标准治疗（包括多西他赛与免疫治疗），相较于标准治疗，对晚期非小细胞肺癌患者的总体生存有所改善，且没有带来更明显的毒副作用，而仅表现为轻度的皮肤毒性。另外值得注意的是，在研究中，电场与免疫治疗的联合似乎带来了更长的生存获益，这可能与电场治疗导致了免疫原性细胞死亡并诱发后续的免疫应答有关。
尽管本研究给我们指出电场治疗可能与多种治疗方式的联合带来生存获益，我们仍然需要注意到以下几点。首先，联合治疗组比单纯的标准治疗组的生存有所延长，但由于分组较多，每组纳入的患者数较少，目前所得到的统计学差异刚刚达到显著，仍有待更多更有针对性的研究来证实该治疗方式的获益。另外，电场治疗已经在胶质瘤中获批并应用了多年，该治疗方式的价格高昂，绝大多数患者和家庭难以负担。同时，电场治疗需要每日佩戴设备的时间大于18小时，一定程度上给患者的日常生活带来了不便，因此也存在患者依从性相对较低的问题。在选择这样一种治疗方式上，我们可能需要从生存获益、经济水平、患者耐受等多个角度综合考量。
综上所属，基于本研究的结果，电场治疗在晚期肺癌治疗中具有巨大的潜力，并且相关研究仍在不断进行，为未来的治疗提供更多的可能性。
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*首批暂时开放肺癌、乳腺癌领域，后续将陆续开放其他瘤种
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