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【超凡联盟】张俊萍教授：五步法管理irAE，积极应对保障患者全程免疫策略

01月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫检查点抑制剂（ICI）已经改变了肺癌的治疗格局，无论在非小细胞肺癌还是小细胞肺癌中，ICIs都已获得了广泛的临床应用。然而，随着ICIs的应用，免疫相关不良事件（irAEs）的管理成为临床医师经常面对的问题。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院张俊萍教授分享相关不良事件的产生机制及管理策略。

本期特邀专家—张俊萍教授

张俊萍

主任医师

山西白求恩医院肿瘤中心副主任，胸部肿瘤科主任，硕导
山西科学技术学科带头人
中国医药生物技术协会理事单位理事
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会常委
中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会委员
CSCO理事，CSCO免疫治疗专委会常委
中国抗癌协会化疗专委会委员
中国医师协会肿瘤分会常委
中国老年学会精准医学与肿瘤MDT专委会常委
《中国肿瘤生物治疗杂志》《肿瘤研究与临床杂志》编委
山西省医师协会肿瘤分会副主委
山西省抗癌协会理事，肿瘤转移防治专委会主委
山西省生物免疫治疗专委会副主委，老年肿瘤专委会副主委
山西省老年医学学会胸部肿瘤分会副会长

ICIs已成肺癌重要治疗手段，治疗过程中需关注irAEs

张俊萍教授：ICIs已经成为肺癌治疗的重要手段，但在肺癌进入免疫治疗时代的同时，临床也需要关注ICIs带来的irAEs。其发生机制与ICIs的治疗机制相关，与化疗、放疗直接攻击肿瘤细胞不同，ICIs通过解除肿瘤对T细胞的免疫抑制，活化T细胞的抗肿瘤作用，通过激活免疫反应杀伤肿瘤细胞。由于肿瘤起源于人体，肿瘤抗原与正常组织部分相似，因此激活细胞毒性T细胞在攻击肿瘤细胞的同时，也会伤害人体正常组织，从而引起自身免疫性不良事件，例如皮疹、发热，胃肠道不良事件，肺、肝、内分泌系统的不良事件等^[1]。irAE通常可管可控，可以按不同分级分别管理，然而一些危及重要脏器的不良事件例如免疫相关性心肌炎、免疫相关性脑炎、免疫相关性垂体炎等可能会危及生命。因此，临床医师和患者、家属都应高度关注。

如今在肺癌免疫治疗领域，免疫单药和联合模式都被指南所推荐。临床上约有15%~20% PD-L1高表达患者会考虑使用ICI单药治疗，大部分患者会考虑免疫联合化疗模式。值得指出的是，国内自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗是目前唯一获批了一线鳞癌、一线非鳞癌及经治的局晚/晚期NSCLC且都纳入医保的PD-1单抗，在可及性方面具有明显优势。仍以替雷利珠单抗开展的经典RATIONALE-307研究结果为例，2022 ESMO-IO大会上更新结果显示[2]，中位随访18.7个月时，独立评审委员会（IRC）评估的A组（替雷利珠单抗＋紫杉醇＋卡铂）和C组（化疗）的中位PFS分别为7.7个月和5.5个月（HR=0.45），B组（替雷利珠单抗＋白蛋白紫杉醇＋卡铂）和C组（化疗）的中位PFS分别为9.6个月和5.5个月（HR=0.43）。联合治疗为患者带来明显PFS获益的同时，安全性方面，联合治疗未明显增加irAE。临床上免疫联合用药时需注意化疗引起的不良事件，如骨髓抑制、血液学毒性等。

五步管理法保障免疫治疗安全进行，重启治疗需考虑患者个体情况

张俊萍教授：国内外权威指南如NCCN、CSCO都有irAE相关管理指南。irAE的基本管理原则包括预防、检查、评估、治疗和监测。预防指在用药前医师应与患者及家属充分沟通，强调相关不良事件的危险性及临床症状，告知患者及家属早期发现、早期汇报，以保证irAE得到极早干预，以降低持续时间和严重程度。治疗开始前，应对患者基线状态进行全面检查，了解主要脏器功能状况，排除潜在的免疫相关不良事件发生危险，在患者出现疑似症状后，应完善相关检查，包括体格检查、实验室检查或影像学检查等，通过多种检查手段排除其他可能导致不良事件的原因。当患者用药后出现新症状或原有症状加重时，需要与基线状态对比，评估是否为出现irAEs，如果出现则应评估分级，并根据不同分级采取对应的治疗策略。通常来说，不同等级irAEs的干预措施存在差别，1级irAEs需暂停ICI使用并保持密切观察，2级则需考虑使用糖皮质激素处理，大多数2级irAEs通过口服糖皮质激素即可治愈，3级irAE则需住院进一步采取输用糖皮质激素治疗，4级则往往需住院积极抢救治疗且永久停用ICIs。在免疫治疗过程中，医护和家属需要对患者保持积极监测。

irAEs恢复后，需要考虑是否重启ICIs。大多数3级irAEs患者通常不会再考虑重启ICIs治疗，只有仅当患者出现的irAE为甲状腺功能低下或肾上腺皮质功能减退时，若患者此前可从ICIs治疗中取得确切获益且无其他替代方案，则应考虑使用相应的激素替代疗法并重启ICIs治疗。出现4级irAEs，特别是心肌炎、脑炎的患者，不能重启ICIs治疗。重启治疗具体时机、剂量需要MDT讨论决定。

免疫相关性心肌炎重在监测，及早干预可获较好预后

张俊萍教授：免疫相关性心肌炎是临床医生最为关注的不良事件。免疫相关性心肌炎通常没有特异性症状，可能表现为一种或多种心血管疾病，包括心力衰竭、心房颤动、房室传导阻滞、束支传导阻滞、室性心动过速、心肌-心包炎、心肌病等。患者可能未表现出明显症状，需通过心电图和心肌酶检测检查。心脏损伤标志物包括利钠肽（BNP）、肌红蛋白（Mb）、肌酸激酶（CK）及其同工酶（CK-MB）、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶等。

免疫相关性心肌炎的预防无法在用药前进行激素预防，因为这可能导致抗肿瘤疗效的下降。因此，更需注意密切监测患者心电图和心肌酶。建议患者在出现乏力、心悸和气短等临床症状时，特别是在活动时出现上述症状，应立即返院接受检查。如果诊断及时，通过激素治疗可以得到较好的缓解，使患者免疫功能尽快降低，也可以考虑联合免疫抑制剂，这期间患者需绝对卧床，并给予必要支持治疗。目前临床上一般具有高效的检测手段及多学科的处理模式，免疫相关性心肌炎一般可得到较好的控制。做好早期识别、早期干预，可以达到较好的预后。

对于出现2级及以上免疫相关性心肌炎的患者，一般不考虑重启ICIs治疗。若患者前期治疗可从免疫治疗中取得明显获益，且无其他治疗方案，需要经肿瘤科与心血管科医生充分沟通后，再讨论重启治疗的可能性。可考虑将双免联合方案（如CTLA-4+PD-1）更换为单药PD-1单抗，或将PD-1单抗更换为毒性相对更小的PD-L1单抗。重启治疗前需要与患者及家属充分沟通，并在严密监测下重启。

参考文献

[1] RAMOS-CASALS M, BRAHMER J R, CALLAHAN M K, et al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors[J]. Nat Rev Dis Primers, 2020, 6(1):38.

[2]Randomized Phase 3 Study of Tislelizumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone as First-Line Treatment for Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer: RATIONALE-307 Updated Analysis. 2022 ESMO-IO. Poster Abstract 132P.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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