近年来，我国肾癌发病率呈逐年上升趋势。尽管随着医学影像学的发展，早期肾癌的发现率逐渐增长，但仍有一定比例的患者初次确诊即为晚期。晚期肾癌因肿瘤发生扩散、转移,外科手术已达不到根治目的，传统放化疗效果差,患者生存预后不佳。靶向治疗的持续发展及免疫治疗的兴起，才使得晚期肾癌的疗效逐步得到改善[1,2]。目前,靶向治疗和免疫治疗已取代既往的细胞因子治疗，成为晚期转移性肾癌患者多样化的系统性治疗，显示出显著改善患者生存预后的潜力[3，4]。本期病例分享带来了3例晚期肾癌分别伴肺转移、骨转移和脑转移，均为先行全身系统性治疗，后补充减瘤性肾切除术或转移病灶切除术，且均未因为粘连等明显加大手术的难度，造成术中、术后并发症增加。3例患者均获得良好生存获益，且耐受状况较好。
辽宁省肿瘤医院 泌尿外科
副主任医师 硕士研究生
中华中医药学会基础理论分会 青年委员
以第一作者身份发表SCI论文6篇，
擅长晚期肾癌、膀胱癌等疾病综合治疗
病例一：肾癌伴肺转移
基本信息：
患者性别男，61岁，既往史无特殊，查体无阳性体征。主诉体重下降2月余，体检发现左肾肿瘤20日。
辅助检查：左肾上极不规则软组织肿块，大小约83*78*64毫米（mm），强化不均，边界不清，累及上组肾盏，腹膜后见肿大淋巴结。如图1所示。
图1 患者基线状态腹部CT
胸部CT提示双肺多发结节，考虑转移。如图2所示。
图2 患者基线状态胸部CT
病理检查：2020-04-02，经皮左肾穿刺病理活检，符合透明细胞癌。
免疫组化结果：CK (+)，CD10 (+)，CK7 (-)，Vim (-)，EMA (+)，RCC (-)，E-cad(膜+)，Ki-67约2%(+)，TFE3 (+-)，Pax-8 (+)，S-100 (-)，HMB-45(-)，SMA(-)。
诊断：左肾恶性肿瘤 T3N1M1；肺继发恶性肿瘤；肾门淋巴结继发恶性肿瘤。
IMDC评分：高危（血小板高于正常，血红蛋白低于正常，诊断到治疗时间＜1年）。
治疗方案：PD-1免疫治疗，200mg，21天/周期联合靶向药物治疗，5mg，BID。
疗效评估：双肺多发结节较前缩小，部分消失不清；左肾肿物较前缩小；肾门淋巴结较前缩小。疗效评估为PR。如图3-5所示。
图3 患者治疗后左肾肿瘤原发病灶变化
图4 患者治疗后肺部结节变化
图5 患者治疗后肾门淋巴结变化
不良反应评估：患者无自觉症状，无皮肤反应，血压正常，肝功能正常。肺CT提示左肺下叶胸膜现少许模糊斑片，炎症可能，给予观察，未予干预。
下一步诊疗计划：患者持续持续全身系统性治疗。
图6 患者治疗前后原发肿瘤及肾门淋巴结变化（第一行为联合治疗前；第二行为联合治疗后）
2020-07-29行腹腔镜减瘤性左肾切除术联合肾门淋巴结清扫。病理诊断提示，结合免疫组化，透明细胞性肾细胞癌左(Ⅱ级)伴治疗后反应性改变。脂肪囊、输尿管断端未见癌组织。淋巴结未见转移癌（0/2）。术后患者继续免疫治疗联合靶向治疗，患者肺继发恶性肿瘤持续缓解。疗效评估为PR。如图7所示。
图7 患者肺继发恶性肿瘤持续缓解
PD-1免疫治疗共用药18个周期（一年）后，停药；靶向治疗持续用药中；定期复查中。
病例二：肾癌伴骨转移
基本信息：
患者性别男，52岁，既往史无特殊，查体无阳性体征。主诉体检发现骨转移癌3日。
辅助检查：右侧第6前肋骨质破坏伴肿块，考虑骨转移；右肾占位性病变，恶性可能性大；左侧股骨大转子低密度影，考虑转移。如图8所示。
图8 患者基线状态CT
病理诊断：（左股骨髓内穿刺)结合免疫组化符合肾癌（倾向透明细胞性肾细胞癌)转移。
免疫组化结果：CK (+)，EMA (+)，Vim 部分细胞(+)，CD10 (±)，RCC (+)，Pax-8 (+)，CK7 (-)，CK20 (-)，CD117 (+)。
诊断：右肾恶性肿瘤 T3N0M1；骨继发恶性肿瘤。
IMDC评分：中危，1个危险因素（诊断到治疗时间＜1年）。
治疗方案：PD-1免疫治疗， 200mg，21天/周期联合培唑帕尼靶向药物治疗，200mg，QD。全身性系统用药治疗14个月。
疗效评估：右侧第6前肋肿块较前缩小；右肾肿物较前缩小；左侧股骨大转子低密度影较前略缩小（3.7→3.1cm）。疗效评估为PR。如图9所示。
图9 全身性系统用药治疗14个月病灶变化
下一步诊疗计划：2021-11-04行机器人辅助腹腔镜减瘤性右肾切除术。
病理诊断:(右肾) 符合治疗后改变，未见确切癌组织残留，输尿管断端 (-)。
术后患者拟于放疗科行左股骨颈局部放疗治疗；继续行靶免联合治疗；定期复查。
病例三：肾癌伴脑转移
基本信息：患者性别男，49岁，既往史无特殊，查体无阳性体征。主诉无痛全程肉眼血尿2周。
辅助检查： PET-CT影像显示，左肾下极肿块，糖代谢增高，考虑恶性；左肾静脉内高代谢，考虑癌栓形成；左肾浅筋膜囊旁淋巴结FDG摄取增高，考虑转移；颅内见稍高密度灶，考虑转移；双肺内多发结节灶，FDG摄取增高，考虑转移。如图10所示。
图10 患者PET-CT疾病基线情况
头部增强MRI影像显示，右枕叶异常强化结节伴水肿带，可疑转移瘤。如图11所示。
图11 患者头部增强MRI基线情况
病理诊断：肺占位穿刺见癌组织，结合病史及免疫组化符合肾细胞癌转移，考虑为透明细胞肾细胞癌。肾占位穿刺结合免疫组化符合肾细胞癌，考虑为透明细胞肾细胞癌。
免疫组化结果：CK (+)，Vim (+) ，Pax-8 (+)，CD10 (+)，RCC (+)，CK8/18 (+)，CD117 (-)，E-cad（+），Ki-67 8% (+)，TTF1 (-)， NapsinA（-），CK7(-)。
诊断：左肾恶性肿瘤 T3N1M1；肺继发恶性肿瘤；肾门淋巴结继发恶性肿瘤；脑继发恶性肿瘤。
IMDC评分：高危（血小板高于正常，血红蛋白低于正常，诊断到治疗时间＜1年）。
治疗方案：PD-1免疫治疗， 200mg，21天/周期联合培唑帕尼靶向药物治疗，200mg，QD。
疗效评估：双肺结节较前缩小；左肾肿物及癌栓较前缩小。疗效评估为PR。如图12所示。
图12 患者治疗前后病灶影像学变化（第一行为2021-03；第二行为2021-07）
2021-07-12头部磁共振与2021-03-17旧片相比，有枕叶病灶较前增大。如图13所示。
图13 头部磁共振病灶影像学变化
行脑部病灶补充放疗5Gy × 14次，右枕叶病灶较前明显减小。后继续PD-1免疫治疗联合靶向治疗；定期随诊复查。
小结
以上3例患者分别为肾癌伴肺转移、肾癌伴骨转移、肾癌伴脑转移。针对这3例晚期转移性肾癌（中、高危）均先行全身系统性治疗，根据病灶对综合治疗的反应情况，决定是否补充减瘤性肾切除术或转移病灶切除术。效果令人欣喜，PD-1免疫治疗联合靶向治疗，3例患者客观反应情况均较好，不良反应发生率均较低。
不过，肺转移、骨转移病灶对联合治疗反应更好，脑转移病灶对联合治疗反应略不佳。对联合治疗反应不佳的局部病灶（如脑转移），可尽早补充放疗，如病例三，患者最终获益较大。病例效果中，更加值得肯定的是，术前行PD-1免疫治疗联合靶向治疗并未造成患者术中、术后并发症增加（术中轻度粘连，术后恢复期间，无免疫相关性肠炎及肺炎的发生）。
专家点评
医学博士,博士研究生导师 泌尿外科教授
主任医师
河北医科大学第四医院东院副院长
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委、肾癌学组副组长
中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会常委、尿路上皮癌专委会常委、肾癌专委会委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会常委
中国医师协会泌尿外科医师分会委员
河北省肿瘤防治联合会副主席兼秘书长
河北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员
河北省肿瘤防治联合会泌尿肿瘤专委会主任委员
河北省临床肿瘤学会肾癌专委会主任委员
河北省医师协会泌尿外科医师分会候任主任委员
河北省医学会泌尿外科学分会副主任委员
河北省医学会肿瘤学分会泌尿肿瘤学组组长
石家庄市医学会泌尿外科专委会主任委员
《河北医药》《现代中西医结合杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委
《JCO中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊》编委
高危转移肾癌全身治疗获益更优，推荐延迟减瘤先行全身治疗
尽管随着健康体检的逐渐普及，初诊时早期肾细胞癌的比例不断提高，但仍存在一定比例的患者在确诊时已发生了转移。针对这些转移性肾细胞癌患者以全身药物治疗为主，同时辅以原发灶或转移灶的姑息手术或放疗等局部治疗措施。制定治疗方案时，需综合考量患者原发病灶与转移病灶的具体情况、危险分层评估以及体能状况评分等多方面因素。
CARMENA等研究结果显示，对于高危的转移性肾细胞癌患者，单独使用舒尼替尼的中位生存时间非劣效于手术联合舒尼替尼的治疗，因此对于高危的转移性肾细胞癌患者，不建议接受减瘤性肾切除术。但如果患者体能状态良好，全身症状轻，危险分层为中低危，手术能去除大部分总体肿瘤负荷，减瘤性肾切除术联合药物治疗仍是可选择的治疗方案。
对于手术和药物治疗的顺序，SURTIME等研究发现延迟减瘤较即刻减瘤可获得更好的总生存，说明全身药物治疗后再行减瘤性手术有着一定的合理性。先行药物治疗，并未因为粘连等明显加大手术的难度，造成术中、术后并发症增加，此次报告中的3例转移性肾细胞癌患者的治疗情况也证实了这一点。对于寡转移的肾细胞癌患者，可考虑同时或分期行寡转移灶的手术切除、立体定向放疗、消融的局部治疗，以获得更好的临床效果。
分层而治靶向治疗多方获益，培唑帕尼为晚期转移肾癌提供更优解
对于转移性肾细胞癌的药物治疗方式，目前大多数研究显示对于低危的肾细胞癌患者，单独应用靶向治疗的疗效与靶向联合免疫治疗或双免联合治疗的疗效无显著差别，而对于中高危的肾细胞癌患者，靶向联合免疫治疗或双免联合治疗的疗效要明显优于单独靶向治疗，因此，对于转移性肾细胞癌的患者，应用药物治疗时，应根据危险度分层而治，此次报告中3例患者的治疗均遵从了分层而治的原则。
培唑帕尼相比其他药物可以更快的使肿瘤体积缩小，有更好的客观缓解率。这给临床诊疗提供了一些新的思路，比如较大的肾脏肿瘤，直接手术可能会面临较大的手术风险和难度，如果在缩小肿瘤体积后再去做手术，可以提高手术的安全性。在这个思路的指导下，比较大的肿瘤可以先用培唑帕尼进行预处理，再行手术治疗[5]。
不过，选择药物治疗时，要充分考虑药物的疗效、安全性和可及性等。本报告中3例患者的治疗情况均显示了培唑帕尼良好的疗效和安全性。在应用免疫治疗时，应多加注意药物可能给患者带来的各种严重的不良反应。
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