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【超凡联盟】陈军教授：回顾肺癌围术期免疫治疗研究进展，未来仍有多个问题等待解答

2023年12月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年即将走入最后的一段时光，回顾全年非小细胞肺癌（NSCLC）领域的发展，围术期免疫治疗一定是其中一个耀眼的关键词。多项围术期免疫治疗临床研究公布了最新进展，为这一创新治疗模式增添了许多高级别循证医学证据。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学总医院陈军教授带我们回顾全年的围术期免疫治疗进展，历数相关研究成果，展望未来探索方向。

本期特邀专家—陈军教授

陈军

博士，教授，主任医师，博士生导师

天津市肺癌研究所所长
天津市胸部肿瘤中心主任
天津医科大学总医院肺部肿瘤外科主任
中国老年保健协会肺癌专业委员会主任委员
中国医促会肺癌预防与控制分会副主任委员
中国微循环学会转化医学专业委员会副主任委员
欧美同学会-中国留学人员联谊会医师协会转化医学分会副主任委员
中国医促会胸外科分会常委
中国医师协会胸外科分会委员
《中国肺癌杂志》副主编，《Thoracic Cancer》编委
发表科研论文300余篇，其中SCI收录200余篇
获得天津市科技进步一等奖和四川省科技进步一等奖

“夹心饼“模式兼具新辅助与辅助治疗优势，期待未来OS数据成熟

陈军教授：今年各大学术会议中，NSCLC围术期免疫治疗受到高度关注。既往NSCLC围术期免疫治疗以单独新辅助治疗或辅助治疗为主，在辅助治疗中，IMpower010和Keynote-091两项受到高度关注的临床研究都提示对于II-IIIA期、EGFR、ALK阴性患者，接受免疫联合化疗后序贯免疫单药维持，可以获得良好长期生存获益。新辅助治疗中，CheckMate-816研究则提示术前3个周期的新辅助免疫联合化疗为患者带来的获益。随着新辅助治疗和辅助治疗都取得成功，围术期治疗模式的选择成为临床医师思考的新问题，结合新辅助免疫治疗与辅助免疫治疗，为患者提供综合性的全程围术期管理的“夹心饼”模式在此基础下诞生。

“夹心饼”模式即患者在接受3-4周期的新辅助治疗后，接受根治性手术，术后接受辅助免疫治疗，以兼顾新辅助免疫治疗与辅助免疫治疗的优势。目前看来，该模式已经临床研究验证具备可行性。从免疫治疗作用机制角度，新辅助免疫治疗可以提前于肿瘤切除前干预微转移灶，在肿瘤特异性抗原更充足时率先激活人体免疫系统，为后续辅助免疫治疗带来更好疗效。新辅助免疫治疗可以直观从手术样本中评估疗效，判断肿瘤是否达到主要病理缓解（MPR）或病理完全缓解（pCR）。单纯辅助治疗无法在肿瘤抗原最活跃时激活免疫系统，且术后由于原发病灶缺失较难进行疗效评价。此外，新辅助治疗还可帮助手术降期。“夹心饼”模式可能有望取得较单纯新辅助治疗或单纯辅助治疗更优的疗效，当然具体的最佳治疗模式确定，还需要更长时间的随访，根据总生存（OS）数据进行判断。

重磅“夹心饼“围术期研究回顾，剖析不同治疗方案设计特色

陈军教授：今年多项“夹心饼”研究都报告了最新结果。

Keynote-671：我中心参与了帕博利珠单抗的Keynote-671研究，该研究入组条件苛刻，纳入II期、IIIA期及N2的IIIB期患者，并排除了EGFR、ALK阳性患者。采取术前4周期新辅助治疗，术后免疫单药维持模式。今年6月的ASCO大会中，Keynote-671研究报告了中期分析数据，试验组的pCR率和MPR率分别达到了18.1%和30.2%，优于对照组（安慰剂+化疗）的4.0%和11.0%，后期新辅助治疗疗效能否转化为患者获益值得保持关注。Keynote-671模式的特点是在术后辅助治疗中仅选择了免疫单药治疗。

AEGEAN：AEGEAN研究采取了与Keynote-671近似的设计，但使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗进行探索。由于研究采取类似设计，因此该研究也可为判断PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在围术期NSCLC治疗中的选择提供一定参考，当然具体的优劣对比尚需头对头研究才能解答。结果显示，试验组的pCR率和MPR率达到了17.2%和33.3%，两项数据对比对照组都大大提高，提示了PD-L1抑制剂同样可以用于围术期NSCLC的治疗。

Neotorch：国内的研究中，由陆舜教授牵头开展的Neotorch研究值得关注。这项研究特点在于术前采取3个周期的新辅助免疫化疗，术后1个周期的免疫联合化疗，后再序贯免疫单药维持治疗，患者仍然总计接受4个周期的免疫联合化疗，但其中1个周期于术后进行。这种模式当时引起了一些讨论，设计初衷可能在于考虑到3个周期已足以激活免疫系统，同时也避免更长的新辅助治疗周期带来的不良反应，而术后1个周期的设置可能考虑到手术中可能造成微小残留病灶的播散。长期看来，该模式是否可以为患者带来更好的疗效值得期待。当然，在新辅助治疗阶段，该方案也取得了很好的疗效，MPR率达到了48.5%，pCR率也达到了24.8%。该研究同样验证了免疫联合化疗模式在围术期可行。

CheckMate-77T：该研究同样采取术前4周期新辅助免疫联合化疗，术后单药辅助免疫治疗模式，研究结果也与预期一致，试验组pCR率为25.3%，对照组为4.7%，MPR率则分别为35.4% vs 12.1%。

RATIONALE-315：这项研究由天津医科大学肿瘤医院王长利教授担任Leading PI，我中心也有参与。该研究的特点是在新辅助治疗阶段3周期的治疗后，评估是否进行第4周期的新辅助免疫联合化疗，既往这一评估过程会选择在2周期治疗后进行。如果患者肿瘤缩小符合预期，且适宜进行手术，则考虑在3个周期后进行手术，如果评估未达理想缓解，则采取类似之前Keynote-671与AEGEAN研究的4周期新辅助治疗模式。术后辅助治疗的选择也受到新辅助治疗的影响。此外，维持治疗阶段，该研究选择了替雷利珠单抗400mg Q6W的治疗模式，降低了患者来医院治疗的频率，为患者提供了更多方便，同时不良反应并未增加。该研究取得了非常惊人的缓解表现，pCR率达到了40.7%，是目前同类III期临床研究中观察到的最高值，MPR率也达到了56%，手术率也达到了84%。取得如此优异疗效的原因在于治疗周期的设置还是药物本身的优势所带来的疗效优势，值得进一步深入探索。

综合看来，各项研究有其自身特色，但也有共同点，例如都采取了新辅助免疫联合化疗，设置了3/4周期的新辅助治疗周期，并以此设置了不同的术后辅助治疗和维持治疗模式。这些研究都证实了“夹心饼”式围术期免疫联合化疗的疗效，提高了患者的pCR率、MPR率，带来更好的无事件生存期（EFS）、无病生存期（DFS）获益。“夹心饼”III期研究将改写临床指南，为驱动基因阴性的II-III期NSCLC患者的围术期治疗建立全新模式。

围术期免疫治疗多个疑问等待解答，最佳治疗模式仍有待进一步研究

陈军教授：围术期免疫治疗还有很多亟待解决的问题。“夹心饼“的优劣讨论尚在其次，治疗优势人群的判断是应首先需要解决的问题。新辅助治疗的适宜人群值得进一步挖掘，从临床研究看来，各分期患者中都有患者达到pCR或MPR，但也都有部分患者失去手术机会，如果将新辅助免疫治疗模式全面推向临床，可能导致约10%-15%的患者失去手术机会。因此，需进一步判断新辅助治疗的优势人群，找寻可能无法从治疗中获益的患者，这是围术期免疫治疗开展中首先需解决的问题。

其次则是治疗周期的设置。“夹心饼“中，新辅助治疗模式应该选择3个周期还是4个周期，目前仍没有答案。RATIONALE-315研究中，根据3周期治疗后的结果评估是否进行第4周期，这一思路值得参考，目前虽然对于最佳治疗周期的设置仍然存在异议，但总体上3个周期的必要性已经达成共识，而第4个周期依据评估开展是一种可行治疗模式。

第三个问题则是进一步提高pCR率和MPR率。患者能否达到pCR、MPR可能影响着EFS、DFS获益，虽然这些获益能否进一步转化为OS获益，也需要更进一步的评估，但是首先应进一步提高pCR率和MPR率。可以尝试以不同的药物探索RATIONALE-315模式，该模式可以在取得更好疗效的同时降低治疗对于患者的影响，其优势值得进一步思考。

过度治疗同样是临床实践中需注意避免的问题。对于经新辅助治疗达到pCR或MPR的患者是否仍需1年免疫维持治疗，或尝试更换更短的维持治疗模式，这些问题值得探索。对于接受新辅助治疗后达到不同疗效的患者，应采取不同的辅助治疗策略。对于一些患者而言，可能还需担心治疗不足的问题，对于该类患者，或可在辅助治疗中进一步联合其他药物。可以尝试结合微小残留病灶（MRD）设计临床指标以指导辅助治疗或维持治疗的开展。同时，在探索联合治疗方案时，需注意不良反应问题，不能盲目追求更高的pCR率或MPR率，如果导致更多的并发症也可能影响患者获益。总之，围术期免疫治疗还有很多问题有待探索，期待未来的临床研究给出答案。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

2023年12月19日

王琼

株洲市第二医院 | 呼吸内科

围术期免疫治疗还有很多问题有待探索，期待未来的临床研究给出答案。