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【超凡联盟】杨勐航教授：新辅助靶向治疗尚未取得关键突破，围术期免疫治疗“夹心饼”有望成为新标准模式

2023年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向治疗与免疫治疗的发展变革了晚期非小细胞肺癌的治疗格局，并逐步建立了以驱动基因阳性与否划分的标准治疗格局。而如今，靶向治疗与免疫治疗也在纷纷向更前期的应用进行探索。【肿瘤资讯】特邀上海市肺科医院杨勐航教授分享非小细胞肺癌的新辅助靶向治疗、免疫治疗进展。

本期特邀专家—杨勐航教授

杨勐航

副主任医师硕士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科
副主任医师硕士生导师
医学博士、博士后
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤学分会委员
亚太医学伦理委员会（FERCAP）培训员
掌握肺部肿瘤诊断及综合治疗，从事抗肿瘤药物研究
发表SCI论文20余篇
主持国家自然科学基金项目2项，同济大学教改课题2项
参与多项国家自然科学基金、上海市科委课题

新辅助治疗旨在将肿瘤降期，免疫治疗术前应用有望达到更好疗效

杨勐航教授：新辅助治疗的直接目的是在术前使肿瘤缩小，降低手术难度，同时杀死患者体内不可见的微小转移病灶，对肿瘤降期，从而为患者带来远期的生存获益。新辅助治疗的理想结果是在术后手术切除样本中，未发现残留的癌细胞，即达到了病理完全缓解（pCR），或者残留癌细胞小于一定数值，则达到主要病理缓解（MPR）。

传统新辅助化疗的pCR率和MPR率都较低，疗效非常有限，因此在晚期治疗中取得了较化疗更好疗效的靶向治疗、免疫治疗，也尝试探索应用于新辅助治疗，以期待为为患者带来更多获益。

此外，由于免疫治疗的作用机制是激活肿瘤抗原特异性T细胞，使其杀死肿瘤细胞，因此在术前肿瘤尚未被切除时，提前使用免疫治疗激活T细胞，将可以有更充沛的肿瘤抗原，从而有望发挥更好的细胞免疫作用。

新辅助靶向治疗覆盖人群有限，未能取得更大样本量研究突破

杨勐航教授：相比较在辅助治疗中，ADAURA与ALINA研究双双取得阳性结果，新辅助靶向治疗的临床探索则还未能有类似的大型临床研究取得成功。此前在一些小样本研究中，观察到新辅助靶向治疗的疗效，但也有一些研究未能取得阳性结果。

厄洛替尼的前瞻性、II期、单中心临床研究ESTERN，研究纳入了25例存在EGFR 19del/21L858R的IIIA-N2期患者，结果DCR达到76%，在16例成功接受手术的患者中，15例接受了R0切除，中位DFS为10.4个月。不良反应主要为皮疹、腹泻。

伞式研究NAUTIKA1的ALK队列纳入了可手术切除的的II-IIIB（仅限N2）期的ALK + NSCLC成人患者，探索阿来替尼术前新辅助治疗的疗效和安全性。在2022年WCLC报告的结果中，纳入的8例患者中前5例已经完成了新辅助治疗和手术，初步观察到耐受性良好，所有5例患者都是在规定的方案时间窗内（57天+ 10天）接受手术，并全部接受了R0切除，无延迟或重大并发症。

由吴一龙教授和钟文昭教授牵头的EMERGING-CTONG 1103研究，这项多中心、开放标签、II期随机对照试验旨在探索厄洛替尼 vs. 吉西他滨+顺铂治疗IIIA-N2期的EGFR敏感突变患者NSCLC的疗效和安全性。今年3月发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的最终分析显示，中位随访62.5 个月后，厄洛替尼组中位OS为 42.2 个月，化疗组为 36.9 个月，两组患者的3年OS率分别为58.6%和55.9%，5年OS率为40.8%和27.6%，不过OS结果并没有显著差异（HR，0.83；95% CI，0.47–1.47；p=0.513）。PFS方面，截至 2021 年 1 月 29 日，两组的中位 PFS分别为 21.5 个月和11.4 个月，厄洛替尼组较化疗组的PFS显著延长（HR，0.36；95% CI，0.21-0.61；p< 0.001）。该研究未能在OS取得统计学从差异的原因或许与其样本量太小有关。

我们注意到上述研究都仅仅针对IIIA-N2期患者，无法覆盖到更广大的需要接受手术治疗的患者。2023年ASCO大会中，奥希替尼报告了用于新辅助治疗的多中心、II期研究结果，显示奥希替尼用于新辅助治疗I-IIIA期的EGFR突变NSCLC患者，MPR率仅为15%，未能到达主要终点，没有患者达到pCR，此外还有9例（38%）患者出现围手术期并发症。

目前，包括奥希替尼的NeoADAURA研究，阿美替尼的ANSWER研究，埃克替尼的Neolpower研究在内，还有多项相关临床研究在探索中，我们期待更快看到新辅助靶向治疗的突破。

RATIONALE-315研究取得40.7% pCR率，期待后续OS数据公布

杨勐航教授：相比较靶向治疗，新辅助免疫治疗则在多项III期临床研究中都取得了重要突破。

此前，CheckMate-816研究率先开辟了新辅助免疫治疗的新格局。这项国际、开放标签、III期临床研究，针对既往未接受过系统治疗的EGFR野生型、ALK阴性可手术切除的IB-IIIA期NSCLC患者，探索纳武利尤单抗+含铂双药化疗对比单纯含铂双药化疗在新辅助治疗治疗中的疗效。在经过至少21个月的随访后，联合治疗组显著改善了EFS，中位EFS达到31.6个月，单独化疗组为20.8个月（HR=0.63，97.38%CI，0.43-0.91;P=0.005）。更值得注意的是，联合治疗组的pCR率达到了24.0%，对比单独化疗组的2.2%提升10倍以上。今年ASCO大会中，CheckMate-816研究更新了接受手术和未接受手术患者的临床结局，持续显示了新辅助纳武利尤单抗+化疗为接受根治性手术的NSCLC患者带来的长期生存获益。

不过，比起CheckMate-816研究，近两年更引人注目的是“夹心饼”研究的全面爆发，以RATIONALE-315研究为代表，Neotorch、AEGEAN、Keynote-77T等III期临床研究相继报告了最新数据。这种“夹心饼”模式采取了术前新辅助免疫治疗+术后辅助免疫治疗+免疫维持治疗的模式，用前后的免疫治疗对手术进行了“包围”，实现了可手术切除的NSCLC患者的围术期全程免疫管理。而目前在已经报告了新辅助治疗阶段数据的III期研究中，RATIONALE-315研究取得了令人瞩目的疗效表现。

RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究中在新辅助治疗阶段设计了灵活的3-4周期新辅助治疗周期。不久前的ESMO大会中，RATIONALE-315研究报告了新辅助治疗阶段的数据，替雷利珠单抗联合化疗取得了高达40.7%的pCR率，较对照组显著提高了35%（P＜0.0001）。此外，MPR率也达到了56.2%，较对照组提高了41.2%，即超过一半的患者在术后组织样本中都仅剩下极少的肿瘤细胞，其中接近41%的组织样本已经完全没有肿瘤细胞。该研究充分证实了新辅助免疫治疗的可行性，同时新辅助免疫治疗组的手术率对比对照组也更高（84.1% vs. 76.2%），可以说该研究是近些年间围术期免疫治疗中的最大突破。

当然，OS才是唯一的临床获益金标准，能为患者带来生存获益才是硬道理。不过考虑到这些早期患者可能需要较长时间随访才能观察到OS事件，我们可能还需要很长的一段时间才能得到围术期新辅助免疫治疗的确切OS获益。但是截止目前取得的结果，新辅助免疫治疗已经改写了临床实践，有望成为新的标准治疗模式。

接下来我们还需要做更进一步的生物标志物探索、患者筛选等，为制定标准化、规范化的新辅助免疫治疗方案提供依据。我很期待看到新辅助免疫治疗的更多临床应用。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

2023年12月12日

梁留峰

叶县人民医院 | 消化内科

学习靶向治疗与免疫治疗在晚期非小细胞肺癌的治疗的应用