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【超凡联盟】崔文洁教授：III期NSCLC异质性极高更需MDT诊疗，多模式免疫策略为患者带来获益

2023年12月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗已经在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中建立标准治疗地位，并开始向更前期探索。III期NSCLC具有较高的异质性，此类患者需要考量是否可切除、是否为潜在可切除以及术前新辅助治疗策略等问题，临床上通常结合个体情况进行综合治疗。其中免疫治疗扮演着重要角色。

【肿瘤资讯】特邀徐州第一人民医院崔文洁教授分享III期NSCLC的诊疗重点及免疫治疗在其中的应用。

本期特邀专家—崔文洁教授

崔文洁教授

呼吸与危重症医学二科主任，主任医师，副教授

教育部国家级重大项目评审专家
科技部国家专家库成员
江苏省医学会呼吸分会肺癌学组委员
江苏省医学会呼吸分会间质病学组委员
徐州市医学会呼吸分会常委
徐州市免疫学会小细胞肺癌治疗分会常委
徐州市铜山区人大代表
主持参与国自然及多项省市级科研课题，获市政府科技进步奖，三十余篇论文发表于SCI及核心期刊杂志

III期NSCLC异质性较高更需MDT诊疗，免疫治疗发挥重要作用

崔文洁教授：根据AJCC/UICC第八版 TNM 分期标准，III期NSCLC可进一步细分为IIIA期、IIIB期和IIIC期，不同分期的5年生存率存在较大差别，分别为 36%、26%和13%，IIIA期和IIIC期的5年生存率可相差20%以上^[1,2]。通常来说，III期NSCLC异质性较高，需要以多学科团队进行多学科诊疗，制定个体化治疗方案。

部分IIIA期和少数IIIB期NSCLC可切除，可切除的NSCLC需要满足以下标准：原发肿瘤和肺门、纵隔淋巴结可完全性切除；没有N3淋巴结转移；围术期死亡率预期≤5%。可切除III期NSCLC主要包括：IIIA N0-1、单站纵隔淋巴结转移且淋巴结短径<2 cm的N2和部分T4N1（同侧不同肺叶内的孤立癌结节）^[3]。对于这部分患者，应采取以根治性手术为核心的综合治疗，免疫治疗在围术期治疗过程中发挥重要作用。

绝大部分IIIB期和IIIC期为不可切除的III期NSCLC，这部分患者包括单站N2 纵隔淋巴结短径≥3 cm 或多站以及多站淋巴结融合成团（CT 上淋巴结短径≥2 cm）的 N2 患者，侵犯食管、心脏、大血管的 T4 和全部 N3 患者^[3]。对于这部分患者，应接受同步/序贯放化疗为主的治疗模式，之后可序贯免疫治疗进行维持。

“夹心饼”成为学术会议宠儿，最佳围术期治疗模式有待继续探索

崔文洁教授：此前，IMpower010研究与CheckMate-816研究分别证实了辅助免疫治疗和新辅助免疫治疗对包括IIIA期在内的可手术切除NSCLC患者的获益。其中，CheckMate-816研究显示，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除的IB（≥4 cm）-IIIA期 NSCLC新辅助治疗时，相比新辅助化疗可以显著提高pCR率，可达到24%，其中针对IIIA期患者的pCR率可达到23%，两项数据均远优于新辅助化疗（2.2%和0.9%）^[4]。

在今年各大学术会议中，“夹心饼”式围术期全程免疫治疗模式是该领域的热点，代表研究包括RATIONALE-315、KEYNOTE-671、AEGEAN、Neotorch等，这类研究采取了新辅助+辅助免疫治疗模式，通过全程的免疫治疗对患者进行围术期管理，兼顾新辅助治疗与免疫治疗的优势。

其中，RATIONALE-315研究取得的成功令人瞩目，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究，纳入II-IIIA期患者，入组患者按1:1随机分至试验组或对照组，试验组患者于术前接受3-4周期的替雷利珠单抗（200mg Q3W）联合含铂双药化疗（Q3W）新辅助治疗，并于术后继续接受8周期的替雷利珠单抗（400mg Q6W）辅助治疗，对照组则接受安慰剂联合含铂双药化疗作为新辅助治疗，术后接受安慰剂作为辅助治疗。2023 ESMO大会中，该研究首次公布结果^[5]，新辅助免疫治疗后，替雷利珠单抗＋化疗可使患者的pCR率达到40.7%，MPR率达到56.2%，数值上优于同类临床研究取得的疗效，84%患者成功接受了手术，这充分体现了新辅助免疫治疗为患者带来的获益。

但目前最佳的围术期免疫治疗模式并无定论，一些研究者认为新辅助治疗可能导致手术的推迟，但从RATIONALE-315研究看来，恰当的新辅助治疗反而有助于提高手术率。而也有研究者认为术后辅助免疫治疗的开展需要商榷，而在这一方面，确实可通过MRD检测等技术进行指导，这也体现了III期NSCLC的异质性。我们期待多项研究的长期随访结果，未来在拥有足够循证医学证据时，我们可结合不同患者的特征，按照不同分层因素为不同患者制定个体化的治疗方案。

III期不可切除NSCLC依赖放化疗模式，序贯免疫治疗带来生存获益

崔文洁教授：不可切除III期NSCLC的标准治疗模式是同步/序贯放化疗，同步放化疗是更常采用的治疗模式，序贯放化疗则适用于基础状况较差的患者，例如体力状况评分较低、年龄较大、合并基础疾病等，我国有很大比例患者临床上会采用序贯放化疗模式。

PACIFIC研究是一项跨时代的研究，奠定了不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后序贯免疫治疗的标准模式。研究中免疫巩固治疗组的 PFS 显著优于安慰剂组（中位PFS：16.8 个月 vs. 5.6 个月，HR=0.52，P<0.001），5年随访时，免疫巩固治疗组取得了47.5个月的中位OS，对比安慰剂组（29.1个月）延长了18个月以上，42.9%的患者取得了超过5年的OS，33.1%的患者取得了超过5年的PFS^[6,7]。而国内开展的GEMSTONE-301研究进一步验证了序贯放化疗患者序贯免疫治疗也可获得生存获益，取得了PFS的显著改善（中位PFS：9.0个月 vs. 5.8个月，HR=0.64，P=0.0026）^[8,9]。

目前，也有免疫治疗相关研究在尝试挑战同步放化疗/序贯放化疗的地位，包括在放化疗期间同步免疫治疗，后序贯免疫巩固治疗，或在化疗诱导治疗后，放化疗同步免疫治疗，或者优先使用免疫诱导治疗，序贯放化疗之后再接受化疗，也有研究者在尝试探索免疫治疗或者化疗诱导后，重新评估患者是否可成功转化为可手术，通过MDT讨论是否继续接受放化疗等。总而言之，III期NSCLC具有高度异质性、治疗手段复杂，免疫治疗在III期NSCLC的治疗中具有重要的临床价值，我们期待未来随着更深入的临床探索，可获得更多免疫疗法为III期NSCLC患者带来获益的循证医学证据。

参考文献

[1] GOLDSTRAW P，CHANSKY K，CROWLEY J，et al. The IASLC lung cancer staging project：proposals for revision of the TNM stage groupings in the forthcoming（eighth）edition of the TNM classification for lung cancer[J]. J Thorac Oncol, 2016,11(1):39-51.
[2] MOSMANN M P，BORBA M A，DE MACEDO F P，et al. Solitary pulmonary nodule and 18 F ⁃ FDG PET/CT. Part 1：epidemiology，morphological evaluation and cancer probability[J]. Radiol bras, 2016, 49(1):35-42.
[3] 中国抗癌协会肺癌专业委员会，中华医学会肿瘤学分会肺癌学组. Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识（2019版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(12):881-890.
[4] FORDE P M，SPICER J，LU S，et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer[J]. N Engl J Med, 2022, 386(21):1973-1985.
[5] Dongsheng Yue，et al. LBA58 - Pathological response to neoadjuvant tislelizumab (TIS) plus platinum-doublet (PtDb) chemotherapy (CT) in resectable stage Ⅱ-ⅢA NSCLC patients (pts) in the phase Ⅲ (Ph3) RATIONALE-315 trial. 2023 ESMO.
[6] ANTONIA S J，VILLEGAS A，DANIEL D，et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage Ⅲ NSCLC[J]. N Engl J Med, 2018, 379(24):2342-2350.
[7] SPIGEL D R，FAIVRE⁃FINN C，GRAY J E，et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy in unresectable stageⅢ NSCLC：an update from the PACIFIC trial[J]. J Clin Oncol, 2021, 39(15S):Abstr8511.
[8] WU Y L，ZHOU Q，CHEN M，et al. LBA43-GEMSTONE-301：A randomized，double⁃blind，placebo⁃controlled，phase Ⅲ study of sugemalimab in patients with unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer（NSCLC）who had not progressed after concurrent or sequential chemoradiotherapy（CRT）[J]. Ann Oncol, 2021, 32(5S): S1321.
[9] ZHOU Q，CHEN M，JIANG O，et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced，unresectable，stage Ⅲ non-small-cell lung cancer in China（GEMSTONE-301）: interim results of a randomized, double-blind, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncology, 2022,23(2):209-219

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