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最佳拍档｜肝癌一线治疗进展换用瑞戈非尼三联方案，至今17个月超长PFS，CR近一年

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝癌作为一种难治性肿瘤，其临床管理已进入了多学科治疗联合的综合管理时代。对于一线治疗后肝癌新发或者增大的患者，常意味着其需要进行升阶治疗以更好地控制肿瘤进展。对于治疗方案的制定，一方面要求抗肿瘤作用升级，能带来更强效的抗肿瘤效果；另一方面在联合其他治疗手段上，如能提供更大的获益空间，则可进一步为患者争取更多的生存机会。瑞戈非尼基于多靶点作用机制，不仅能直击仑伐替尼等TKI及免疫治疗耐药核心，带来更强的抗肿瘤治疗效果，同时还能增敏TACE等局部治疗及免疫治疗，协同起效，为患者带来显著临床获益。

临床实例：肝癌综合治疗病例分享

向展望

主治医师

主治医师，医学博士，硕士研究生导师
广东省健康管理协会门静脉高压委员会副秘书长
广东省抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会青年委员
广东省基层医药学会介入医学专业委员会委员
中国白求恩研究会介入医学分会委员
医疗专长：擅长肝脏及肺结节疾病诊断与微创介入治疗（包括肿瘤血管介入、消融、放射性粒子植入等）,尤其介入治疗原发性肝癌、转移性肝癌、肺结节、肝硬化门静脉高压症、肝血管瘤、布-加氏综合症等疾病。主持或参与多项国家、省级课题，以第一作者发表多篇SCI论文，受邀多次参加国内外会议并获得发言。

患者男，51岁，2022年6月因肝癌综合治疗后5年，右上腹隐痛1月余就诊，完善病史及辅助检查，明确诊断这肝细胞癌（BCLC C期，CNLC IIIA期），门静脉癌栓形成（图1），乙型肝炎后肝硬化失代偿期（门脉高压症），慢性乙型病毒性肝炎。

图1 2022年6月4日MRI

既往患者于2018年7月因肝细胞癌接受TACE，术后定期复查未见复发及转移。2021年7月患者于当地医院复查MRI，示肝内肿瘤复发并肝内多子灶形成，门静脉癌栓形成，遂给予仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗进行抗肿瘤维持治疗。

经MDT讨论，此次肝右叶复发巨大瘤灶并左肝多发子灶，瘤负荷重，侵犯门静脉及第二肝门，肝功能B级，暂不考虑外科手术；肝癌复发后已行系统治疗近1年（仑伐替尼），目前影像评价PD，考虑出现耐药，可更换二线靶向药物瑞戈非尼，必要时行基因检测，另需加强抗病毒治疗；肝内病灶血供强化明显，针对瘤灶可行分次介入栓塞治疗（可联合HAIC）。综上，此次患者治疗方案定为瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗，同时分次进行介入治疗（D-TACE为主，分别于2022年6月和7月进行两次治疗）。

2022年7月，即治疗一个月后，复查CT示右肝瘤灶明显坏死、缩小，左肝子灶消失，癌栓退缩，影像评价PR（图2）。2022年9月，右肝瘤灶明显坏死、缩小，左肝子灶消失，癌栓进一步退缩，患者持续PR（图3）。2022年12月，右肝瘤灶坏死、萎缩，左肝子灶及癌栓消失，左肝增大，疗效评价为CR（图4）。2023年6月（图5）和11月（图6）分别又进行了两次复查，疗效持续CR，最近一次复查（2023年11月）MRI示，肝内病灶基本完全坏死，未见复发、转移，右肝萎缩，左肝代偿增大（图6）。目前患者接受瑞戈非尼联合治疗PFS已超11个月，维持CR已近1年（图7），仍在继续接受瑞戈非尼联合卡瑞利珠单抗治疗，规律随访中。

图2 2022-07-25 CT

图3 2022-09-12 CT

图4 2022-12-07 MRI

图5 2023-06-29 MRI

图6 2023-11-03 MRI

图7 患者治疗流程图

一线治疗进展的肝癌患者，及时发现并尽早更换瑞戈非尼治疗获益显著

临床实践表明，一线治疗后仍有40%的肝癌患者会出现肿瘤快速增长，且这些患者进展速度往往较快，死亡风险显著增加120%，生存预后更差，可缩短近5个月。临床实践表明，一线治疗后3个月内出现了肿瘤新发或者增大的患者，往往提示仑伐替尼等TKI耐药，且肿瘤的生物学行为会较治疗前发生改变，恶性程度增高，因此，在治疗策略上，需尽早升阶治疗，及时遏制肿瘤生长势头，为患者的后续治疗提供更多机会与空间，从而更好地改善其临床预后。

瑞戈非尼可强效抑制EGFR下游通路主要激酶RAF，同时深度阻断不同分子通路间的Cross Talk，直击仑伐替尼等TKI耐药的核心，打破耐药困局。来自我国的真实研究数据显示，与一线仑伐替尼耐药后继续跨线使用相比，耐药后尽早换用瑞戈非尼可提高5个月的PFS和OS。2023年ASCO上公布的多项真实世界研究一致证实，一线治疗后肿瘤新发或者增大，尽早换用瑞戈非尼，可获得更多生存获益，中位PFS最长达11.6个月，中位OS最长达26个月。

此外，随着治疗手段的不断丰富，不同学科治疗手段间的强强联合已成为肝癌治疗的主要策略，其可有效打破单学科治疗手段的疗效天花板效应，为患者带来“1+1＞2”“1+1+1＞3”的效果。

从机制出发，以多靶点作用为特点的瑞戈非尼被认为是肝癌局部治疗与免疫治疗的优选搭档。首次，瑞戈非尼可作用于VEGFR、EGFR等靶点，全面抗血管生成，可以有效克服TACE术后因癌组织局部缺氧而诱导的VEGF、EGFR表达，及其带来的新生血管生成。其次，瑞戈非尼还可独特抑制 CSF1R 、TIE2、VEGFR、RAF，上调NSDHL，靶向 p38MAPK通路，有效改善免疫抑制性微环境，与免疫检查点抑制剂联合可增敏免疫治疗（图8）。

图8 瑞戈非尼具多重免疫增敏机制

瑞戈非尼与局部治疗以及免疫治疗联合的疗效已在真实世界中得到了充分证实，一线治疗后肿瘤新发或者增大的晚期肝癌患者，换用瑞戈非尼+免疫治疗ORR＞40%，PFS长达1年（图9）；换用瑞戈非尼+免疫+局部治疗ORR＞50%，且即使基线较差的患者，中位OS仍将近20个月。

图9 瑞戈非尼联合免疫治疗的真实世界数据

小结

综上所述，对于肝癌的诊疗，基于不同治疗阶段患者的特点进行精细化管理十分必要。对于一线治疗后肿瘤新发或者增大的患者，尽早换用瑞戈非尼进行升阶治疗，不仅可以直击靶免治疗耐药核心机制，为患者带来显著生存获益，同时也争取到更多与局部和免疫治疗联合的机会。拜万戈靶点多，作用强，与局部、免疫等手段联合，可协同增效，发挥“1+1＞2”的效果。目前，瑞戈非尼二线应用已被医保覆盖，患者的经济负担也进一步减轻。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

2023年12月08日

宦娟

扬州市江都区人民医院 | 普通外科

多发挥出一加一大于二的效果。