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上周文献下午茶共更新5篇肺癌及1篇乳腺癌领域经典及最新文献解读。让我们一起来回顾都有哪些精彩内容，同时奉上下周更新内容预告。
解读文献（来源：The Lancet Oncology）
Tumor Treating Fields therapy with standard systemic therapy versus standard systemic therapy alone in metastatic non-small-cell lung cancer following progression on or after platinum-based therapy (LUNAR): a randomised, open-label, pivotal phase 3 study
转移性NSCLC铂类药物治疗进展后采用肿瘤治疗场疗法与单独标准全身治疗的比较（LUNAR）:一项随机、开放标签、关键的三期临床研究
解读嘉宾
浙江大学医学院附属邵逸夫医院-王雷博士
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
随着科技发展，晚期非小细胞肺癌的治疗不再局限于传统的化疗、放疗、免疫治疗等，肿瘤电场治疗（Tumor-Treating Fields，TTF）逐渐走入我们的视野。TTF是将交变电场局部作用于肿瘤部位，通过干扰有丝分裂过程，以达到抑制肿瘤的目的，最终使肿瘤细胞死亡。除此之外，有报道显示TTF的潜在作用机制还包括可影响离子通道的激活，促使药物对癌细胞膜透化，增加药物治疗的效果，还可增加抗肿瘤的免疫应答。
2011年，美国FDA批准电场疗法可用于复发的胶质母细胞瘤，陆续批准应用于新诊断的胶质母细胞瘤及间皮瘤。2020年5月，我国批准用于复发性多形性胶质母细胞瘤患者（22岁或以上），以及与替莫唑胺联合治疗新诊断胶质母细胞瘤。LUNAR研究结果的报道，也将TTF治疗推向了一个高潮，同时也使晚期非小细胞肺癌的治疗开辟了一个新的道路，应用TTF联合标准治疗（免疫治疗，如纳武利尤单抗、帕博丽珠单抗及阿替利珠单抗或化疗）对比单纯标准治疗组，总生存期（OS）可显著提高，达13.2个月，标准治疗组仅为9.9个月（HR=0.74，P=0.035），且TTF治疗安全性可控。目前TTF在多种肿瘤中的临床试验正在进行，适应症也在不断扩大。
现阶段晚期非小细胞肺癌的传统治疗的进展已进入瓶颈，单纯药物治疗的获益收效甚微。特别是对于一线治疗进展后的驱动基因阴性患者，免疫单药或化疗单药是目前的二线标准治疗，手段有限，急需一种新的治疗方式突破壁垒，而LUNAR研究的报道让我们心中一阵，让我们看到了肿瘤治疗的新的曙光，该治疗方式也将开启肿瘤治疗的新模式。
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解读文献（来源：J Clin Oncol ）
Five-Year Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy as First-Line Therapy in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer and Programmed Death Ligand-1 Tumor Proportion Score ≥ 1% in the KEYNOTE-042 Study
KEYNOTE-042研究：PD-L1表达≥1%的非小细胞肺癌患者，帕博利珠单抗与化疗作为一线治疗的5年生存结局
解读嘉宾
浙江省台州医院-沈建飞教授
（第二届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
KEYNOTE-042研究的结果提升在无EGFR/ALK改变的PD-L1阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者中，一线使用帕博利珠单抗单药治疗相比于化疗显示出长期的OS获益和持久的反应。
帕博利珠单抗与化疗相比在整体人群中的具有OS益处，帕博利珠单抗治疗的患者5年OS率高达22%，而化疗组为8.5%-10.1%。这些数据支持了帕博利珠单抗单药治疗作为之前未治疗的pd-L1阳性晚期/转移性NSCLC的标准治疗。
在PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者中，帕博利珠单抗与化疗相比的OS获益相似。在PD-L1 TPS 1%-49%的探索性分析中，帕博利珠单抗与化疗相比的OS HR为0.88（95% CI，0.75至1.04），尽管这个结果没有达到统计学显著性。
此外，作者还关注了治疗相关的不良事件。在已接受治疗的人群中，帕博利珠单抗组的治疗相关不良事件发生率为63.8%，化疗组为90.2%。尽管没有新的致命治疗相关AE，但免疫介导性AE和输液反应的发生率较高。然而，这些不良事件大多为轻度至中度，很少导致治疗中断或死亡。在接受第二疗程的患者中，PR和SD的发生率较高，疾病控制率为75.8%。
总之，KEYNOTE-042研究的结果表明，对于无EGFR/ALK改变的PD-L1阳性的局部晚期/转移性NSCLC患者，一线使用帕博利珠单抗单药治疗相比于化疗具有显著的OS获益和持久的反应。这些数据支持了帕博利珠单抗作为标准治疗的选择。同时，文章也强调了治疗相关不良事件的管理和后续治疗的考虑。
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解读文献 (来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer)
Five-Year Survival in Patients with ES-SCLC Treated with Atezolizumab in IMpower133: Imbrella a Extension Study Results
IMpower133研究中阿替利珠单抗治疗ES-SCLC患者的5年生存率：IMbrella A拓展研究数据
解读嘉宾
山东大学齐鲁医院-张琳博士
（第五届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
IMbrella A扩展研究的5年生存率数据表现出了引人注目的结果。在联合治疗组中，12%的患者在治疗后5年仍然存活，证明了阿替利珠单抗联合化疗可使患者获得长达5年的持久生存获益。与传统的化疗5年生存率不超过5%的数据相比，12%的5年生存率是一个重要的里程碑。阿替利珠单抗联合化疗不仅显著延长了患者的生存时间，还为一部分患者带来了长期生存的机会，对于该群体患者的整体预后而言，具有至关重要的意义。
从患者的分子分型来看，11例存活5年的患者中，7例提供了SCLC亚型信息（SCLC-A，n=1；SCLC-I，n=2；SCLC-N，n=4）。其中，SCLC-N型患者（n=4）获益的可能性更大。但是由于受试者人数有限，未来还需要更大样本量的研究来进一步探索和证实。这也提示我们，基于肿瘤标志物以及突变类型的患者分层对于精准用药、提高预后的重要性。
这一研究结果在免疫治疗领域具有重大意义。它不仅仅是一个临床试验的胜利，更是为SCLC患者带来了新的长期生存机会。免疫检查点抑制剂的治疗成功地激发了患者自身免疫系统的抗肿瘤能力，使得癌细胞难以逃脱免疫监测，从而提高了治疗效果。该研究也为我们指明了未来研究的方向，包括个体化治疗策略的制定、治疗后的监测与维持等方面。
未来与展望
未来，我们需要进一步深入研究免疫治疗的机制，探讨SCLC患者的免疫有效性和耐受性的生物标志物，以便更好地筛选适合的患者群体。IMbrella A研究证明了免疫治疗在SCLC治疗中的巨大潜力，但由于样本量和随访时间的限制，我们也需要在临床实践中继续观察阿替利珠单抗的表现。对于小细胞肺癌，免疫疗法提供了持久和长期生存的潜力，具有广泛的应用前景。一些较新的药物，如抗体偶联（antibody-drug conjugate，ADC）药物，也显示出令人鼓舞的早期反应；而传统的治疗方法如放疗，在广泛期SCLC患者中以胸部巩固放疗的形式与化疗免疫疗法相结合。这些治疗方法的优化组合，将为SCLC患者提供更加有效的治疗方案。此外，我们也需要加强临床实践中的监测和随访工作，以全面了解免疫治疗的长期疗效和潜在副作用，为患者提供更全面、更精准的治疗服务。
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解读文献（来源：J Clin Oncol ）
Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer： 5-Year Update of the Phase III KEYNOTE-407 Study
帕博利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC：III期KEYNOTE-407研究的5年更新
解读嘉宾
中国医学科学院肿瘤医院-仲佳教授
（第四届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
今年，帕博利珠单抗的两项三期随机对照临床研究公布了五年随访数据，证明了免疫治疗为晚期非小细胞肺癌患者带来长期的生存获益。
这项研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗在鳞状非小细胞肺癌的治疗中具有持久的疗效。五年随访数据显示，与仅接受化疗相比，接受联合方案治疗的患者拥有更长的五年生存率(18.4% vs 9.7%)，这也再次确认了免疫治疗的长期疗效。此外，该治疗方案的安全性也得到了进一步的确认。这表明帕博利珠单抗联合化疗对于鳞状非小细胞肺癌的治疗具有持久的益处。基于KEYNOTE-189 & 407研究的帕博利珠单抗联合治疗首次证明免疫治疗在all comer患者的长生存获益，为临床实践提供了重要的指导。
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解读文献（来源：JAMA Oncol.）
Association Between Duration of Immunotherapy and Overall Survival in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
晚期非小细胞肺癌患者免疫疗法持续时间与总生存期之间的关系
解读嘉宾
湖北省肿瘤医院-马佳博士
（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
免疫检查点抑制剂已经改变了晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)的治疗格局。目前免疫治疗单药或联合化疗是IV期驱动基因野生型NSCLC的标准治疗方法。尽管在众多的一线使用免疫治疗的晚期NSCLC临床研究中，患者使用免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）治疗一般长达两年（每3周一个周期，最多35个疗程），但ICI的最佳使用时间尚不清楚。宾夕法尼亚大学的学者通过回顾性研究，对比使用2年ICI和超过2年ICI的患者的总生存期。研究团队通过电子病历系统收集了全美国将近280个肿瘤中心一线接受免疫治疗的患者14406名，其中有1039名患者使用ICI大于或等于2年，最后统计了接受免疫治疗2年且未进展的患者有113名，接受免疫治疗大于2年的有593名。研究结果表明，使用免疫治疗2年组(700-760天)和大于2年组（大于760天，无明确终止时间），其生存时间是无统计学差异的，这为免疫治疗维持2年提供了理论基础。
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解读文献（来源：Acta Pharmaceutica Sinica B）
Entinostat, a class I selective histone deacetylase inhibitor, plus exemestane for Chinese patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: A multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial
I类选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）恩替诺特（Entinostat）联合依西美坦在HR+晚期转移性乳腺癌中国患者中的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究
解读嘉宾
浙江大学医学院附属邵逸夫医院-陆海琦教授
（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）
观点
Entinostat联合依西美坦在全球III期E2112研究中并未取得PFS和OS的获益（PFS：3.3m vs.3.1m，OS：23.4m vs 21.7m），而在中国人群该III期研究中有PFS获益，可能存在以下原因：
1. 入组患者基线差异：
1)西方和东亚患者存在种族、遗传学及非遗传学等特征差异。相关meta分析显示在亚洲乳腺癌患者中HDAC过表达和更好的OS存在相关性，而这一相关性并未在欧洲人群中显示。HDAC在内分泌耐药中的作用也存在种族差异。
2)年龄：E2112研究中患者中位年龄更加年轻（53 vs.63 years）。同比ACE研究中，较年轻亚组（＜65 岁）和较年老亚组（≥65 岁）表现中不同的疗效，虽然不存在统计学差异。
3)既往是否使用CDK4/6抑制剂：该研究中既往使用CDK4/6抑制剂治疗的患者比例（6.4%）明显低于E2112研究（37.2%）。相关回顾性研究表明既往接受CDK4/6抑制剂治疗的患者相比未接受患者表现出显著的高肿瘤突变负荷，可能与预后不良相关。
2. E2112研究中患者药物暴露相对较低。
3. E2112研究每12周进行肿瘤评估，相比本研究每8周进行肿瘤评估，较长的肿瘤评估间隔可能无法捕获疗效差异。
4.E2112是一项IIT临床研究，超过100家研究中心和接近6年的研究时间可能对临床研究最终结果审判带来重大挑战。
OS数据尚不成熟，两条OS曲线虽尚有分开趋势，仍需等待最终随访数据。
目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（AI或氟维司群）已成为晚期HR+/HER2-转移性乳腺癌一线治疗金标准，并已在国内获批。但本研究中既往使用CDK4/6抑制剂治疗的患者比例很低（6.4%），显然已无法满足当前临床实践背景下的治疗选择。因此现有数据仍较难清晰鉴定出从Entinostat联合治疗中获益的优势人群。尤其在目前CDK4/6抑制剂一线内分泌治疗进展后二线治疗存在百家争鸣、百花齐放（CDK4/6抑制剂跨线、PAM抑制剂、口服SERD、HDAC抑制剂、ADC（HER2-,TROP2-）、化疗、PARP抑制剂等）的时代背景下，亟待通过多组学分析及联合生物标志物探索该联合治疗的优势获益人群。
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*首批暂时开放肺癌领域，后续将陆续开放其他瘤种
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