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例例非凡 | 度伐利尤单抗联合化疗一线治疗胆囊癌术后快速复发伴肝脏多发转移IV期患者，实现生命转机，临床CR已经11个月

2023年12月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，绝大多数BTC为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将是未来主要发展趋势。全球首个也是唯一*一个获得三阳结果的III期研究——TOPAZ-1研究开启了免疫一线治疗的新篇章。

《例例非凡》——胆道肿瘤临床病例解析，从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。

本期由四川大学华西医院毕锋教授团队分享了1例晚期胆囊癌病例：患者男性，39岁，患者为胆囊腺癌术后2月，发现肝脏多发转移，肝门区多发淋巴结转移（IV期）。入院后经度伐利尤单抗联合GP方案综合治疗，CA199水平从311U/mL降至5.3U/mL，肝脏多发转移灶、肝门区多发转移淋巴结全部消失，达到临床完全缓解（cCR），患者目前达到部分缓解（PR）已经超过15个月，达到cCR有11个月。患者目前采用度伐利尤单抗联合卡培他滨维持治疗已经超过9个月。这提示度伐利尤单抗联合化疗治疗晚期胆囊癌可达到非常好的疗效和长期的持续缓解，副反应小。

病例介绍

朱洪

副主任医师

四川大学华西医院腹部肿瘤科
医学博士、副主任医师、硕士研究生导师，四川省海外高层次留学人才
英国牛津大学访问学者

曾担任甘孜州人民医院副院长
四川省国际医学交流促进会消化道肿瘤专业委员会常务委员
四川省医学传播学会抗肿瘤药物合理化应用专业委员会常务委员
四川省肿瘤学会肝癌专委会委员
负责国家自然科学基金、四川省科技厅重点项目各一项，负责横向项目3项，先后以第一作者或通讯作者在Biomaterials，J Control Release, Int J Radiat Oncol Biol Phys，Cancer Gene Therapy等期刊发表SCI论文30多篇。

基本情况

患者，男性，39岁。
主诉：胆囊癌术后3+月。
现病史：入院前3+月，患者于2022-2-9在当地医院行胆囊切除术，术中见：胆囊极度肿大，约4*10cm大小，其内为白色粘液胆汁，并和胃、十二指肠、大网膜粘连明显，胆囊颈部与胆总管融合，质硬，有一约3*2*1.5cm大小包块，胆囊管消失闭合，剖视包块切面为灰黄色实性包块。术后病检结果提示“腺癌”（未见术后病理报告）；术后未行辅助治疗。后就诊于我院，我院病理会诊：胆囊；中～低分化腺癌伴大片坏死。癌侵及浆膜下结缔组织。个别脉管内见癌栓。“切缘”未见癌累及。现患者为求进一步诊治于我科就诊。
患病以来，患者精神、睡眠、饮食较差，小便色黄，量可，大便少，近期体重下降4~5KG。
既往史：一般情况良好，否认肝炎、结核或其他传染病史，已接种乙肝疫苗、卡介苗、脊灰、麻疹疫苗、百白破疫苗、乙脑，无过敏史，无外伤史，10+年前行“体外肾结石碎石术”，余手术史见上；无输血史，无特殊病史。
体格检查：生命体征稳定，ECOG评分 1分。腹部外形正常，右上腹见约15cm手术疤痕，全腹软，无压痛及反跳痛，腹部未触及包块，肝脏肋下未触及，脾脏肋下未触及，双肾未触及。Murphy征（-），腹水征（-），肠鸣音可。其他无特殊。

辅助检查

2022-4-22 CT上腹部血管三维重建增强扫描：上腹部血管重建：腹主动脉及其分支未见异常。门静脉右支变细，请结合临床。胆囊癌术后：胆囊缺如，肝十二指肠韧带区域见环形强化低密度团块及胰头前方斑片状影，系术后改变？肝十二指肠韧带病灶内及胆管内见引流管，请随诊复查；肝门区和十二指肠降段后方淋巴结肿大，多系转移。肝内多发环形强化结节，多系转移灶。双肾小囊肿。
2022-04-24 病理会诊：胆囊；中～低分化腺癌伴大片坏死。癌侵及浆膜下结缔组织。个别脉管内见癌栓。“切缘”未见癌累及。
2022-4-26 MRI上腹部增强扫描：“外院胆囊CA术后”，肝脏胆囊窝区不规则强化影，肝门区多发融合淋巴结，肝内多发占位，考虑肿瘤复发，伴肝门淋巴结转移，肝内多发转移灶，侵及肝门区胆管，请结合临床及肿瘤标志物检查。肝门区胆管置管影；十二指肠胰头旁边缘强化影，胰头肿胀，多系炎性改变？请结合临床及实验室相关检查。右肾小囊肿。腹膜后淋巴结稍大。
2022-5-18血常规、血生化、凝血四项检查：直接胆红素10.4umol/L，丙氨酸氨基转移酶123IU/L，门冬氨酸氨基转移酶69IU/L，碱性磷酸酶237IU/L，谷氨酰转肽酶229IU/L，白蛋白38.4g/L。
2022-5-18 肿瘤标志物：CA199 311.00U/ml，CA125 79.70U/ml，CA72-4 6.59U/ml。

图片1.jpg

图片2.jpg 基线CT

诊断

1.胆囊中-低分化腺癌术后伴肝内、肝门多发淋巴结转移（pT2NXM1,IV期）
2.肝继发恶性肿瘤
3.淋巴结继发恶性肿瘤
4.肝功能异常
5.肾囊肿

治疗经过

1. 于2022-5-19、2022-06-25予以第1-2周期度伐利尤单抗联合GP方案治疗，具体为：度伐利尤单抗（1500mg ivgtt d1，q3w）+吉西他滨（1800mg ivgtt d1,8）+顺铂（45mg d1,8 q3w）。

图片3.jpg

图片4.jpg

复查CT提示PR

于2022-07-30、2022-08-25予以第3-4周期度伐利尤单抗联合GP方案，具体为：度伐利尤单抗（1500mg ivgtt d1，q3w）+吉西他滨（1800mg ivgtt d1,8）+顺铂（45mg d1,8 q3w）。后于外院行相同第5周期相同方案化疗。
于2022-10-26、2022-11-22予以第6、7周期度伐利尤单抗联合GP方案，具体为：度伐利尤单抗（1500mg ivgtt d1，q3w）+吉西他滨（1800mg ivgtt d1,8）+顺铂（45mg d1,8 q3w）。

图片5.jpg

图片6.jpg

复查CT提示CR

肿瘤标志物变化趋势

CA199

2- 血清糖类抗原125-1.jpg CA125

3- 癌胚抗原-1.jpg

癌胚抗原（CEA）

患者血常规及肝肾功变化情况

4- 血小板计数.jpg 血小板计数

5-白细胞计数.jpg 白细胞计数

中性细胞绝对值.jpg

中性分叶核粒细胞绝对值

6-总胆红素.jpg 总胆红素

7- 直接胆红素.jpg 直接胆红素

8-丙氨酸氨基转移酶.jpg 丙氨酸氨基转移酶（ALT） 9-门.jpg 门冬氨酸氨基转移酶（AST）

本来准备2022-12-16日行第八周期治疗，但是由于患者感染新冠取消，后一直使用度伐利尤单抗联合卡培他滨维持治疗至今。

度伐利尤单抗联合化疗综合治疗治疗前，患者存在Ⅰ度恶心呕吐，余无明显不良反应，耐受性非常好。CA199以及CA125升高明显下降，肿瘤达到临床完全缓解。

病例点评

毕锋

主任医师

教授/主任医师博士生导师
四川大学华西医院肿瘤内科主任
信号转导及分子靶向治疗研究室主任
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员
中国研究型医院学会肿瘤分会副主任委员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会副主任委员
四川省卫健委肿瘤内科首席专家
国家杰出青年科学基金获得者

在此病例中，39岁男性患者因腹痛诊断为胆囊癌，立即于当地医院行胆囊癌（GBC）切除手术，但是手术切除范围不足，淋巴结未清扫，并且术后未行术后辅助治疗，这是患者术后2个月快速复发并转移的主要原因。术后2个月，患者已经出现肝脏多发转移，肝门区淋巴结多发转移。预后非常差，这例患者后经过标准的度伐利尤单抗联合GP方案治疗后，肿瘤快速达到PR，并且经过7个疗程治疗后，患者达到临床完全缓解（cCR）状态。通过度伐利尤单抗联合卡培他滨维持治疗，患者目前达到PR超过15个月，达到CR超过11个月。这显示了非常好的疗效和持续的缓解率。胆囊癌是胆道系统肿瘤中的一种，恶性程度非常高，预后极差，当发现晚期之后，治疗方式非常有限，生存时间极短。本患者在术后2个月便快速出现肝内多发转移，肝门区淋巴结多发转移，提示患者恶性程度极高。根据ABC02研究，GP方案是胆道系统肿瘤标准化疗方案，但是患者有效率只有26%，总生存期11.7个月^[1]。经综合评估，患者已失去手术切除机会，接受了度伐利尤单抗联合GP方案治疗，该方案的应用主要是基于TOPAZ-1研究的出色数据。TOPAZ-1研究是针对胆道恶性肿瘤（BTC）的全球首个并且唯一*一个获得三阳结果的免疫治疗III期研究。研究结果显示，度伐利尤单抗联合化疗与安慰剂联合化疗相比，显著提高了总生存期（mOS 12.9个月 vs 11.3个月），降低了24%的死亡风险（HR 0.76）^[2]。胆囊癌亚组分析显示，该联合疗法使GBC患者的OS达到13.3个月，近30%的患者持续缓解超过1年^[3]。基于此，该联合方案已被NCCN、CSCO胆道肿瘤指南以高级别证据纳入Ⅰ级推荐^[4-5]。

此患者通过度伐利尤单抗联合GP治疗后，快速达到PR，并在7个疗程治疗后达到CR，显示出非常好的疗效，通过治疗，所有肝脏转移灶以及肝门转移淋巴结全部消失，患者肿瘤标志物特别是CA199不断下降，目前长期在正常范围内。并且在整个治疗期间，患者没有出现骨髓抑制，仅仅出现Ⅰ度恶心、呕吐等反应。说明此联合方案反应小，患者耐受性非常好。后续研究者采取了度伐利尤单抗联合卡培他滨维持治疗模式，虽然同TOPAZ-1研究稍有不同，但是度伐利尤单抗联合卡培他滨的副反应仍然是较小的，并且患者在维持超过9个月后仍然处于持续CR状态。这对于化疗药物来说是很难达到的，之所以能产生如此长的拖尾效应，主要还是免疫治疗在其中发挥了重要作用。

综上，本病例突出了TOPAZ-1研究对胆道肿瘤治疗策略的重要影响。使用免疫治疗联合GP方案在晚期胆道系统肿瘤中显示了非常好的疗效，不良反应少，患者耐受好，是一种标准的疗效好、副作用小的治疗方案。

*截至2023年11月18日

参考文献

[1] Valle J, et al; ABC-02 Trial Investigators. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010 Apr 8;362(14):1273-81.
[2] https://evidence.nejm.org/doi/full/10.1056/EVIDoa2200015
[3] He A, Valle J, Lee C, et al. Outcomes by primary tumour location in patients with advanced biliary tract cancer treated with durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in the Phase 3 TOPAZ-1 study. Presented at: 2022 ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer, abstract O-1.
[4]2022/2023 NCCN胆道肿瘤指南.
[5]2022/2023《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Chloe

2023年12月30日

单桂芹

南通市通州区人民医院 | 肿瘤科

免疫联合化疗，效果很好