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瑞戈非尼二线治疗晚期HCC又一有力证据发布，承接泛一线方案均可获益

2023年12月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国肝细胞癌（HCC）发病率位居全球前列，疾病负担沉重。靶向药物已全面布局HCC一/二线治疗，显著改善HCC患者生存预后。瑞戈非尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于晚期HCC患者治疗效果肯定。RESORCE研究是瑞戈非尼作为HCC二线治疗的基石^[1]，研究结果显示，与安慰剂相比，接受索拉非尼作为一线治疗进展的晚期HCC患者，可以从瑞戈非尼的二线治疗中受益。

尽管如此，一线治疗失败后的晚期HCC患者仍然面临着巨大的生存压力，尤其是肝癌的晚期一线治疗已经从单一的靶向治疗变化为靶向-免疫联合治疗，因此如何进一步提高HCC患者后线治疗获益是亟待解决的临床问题；为此，河南省肿瘤医院肝胆胰外科主任黄涛教授牵头，郑鹏博士及科室其他医生参与，在科室开展了一项瑞戈非尼联合PD-1抑制剂在二线治疗晚期HCC的真实世界研究，探索联合方案的有效性和安全性。

黄涛

主任医师

主任医师博士硕士生导师
河南省肿瘤医院肝胆胰外科副主任
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤胰腺病学专业委员会委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国医疗保健促进会胰腺分会委员
河南省抗癌协会胰腺癌专委会主任委员
河南省消化医学学会肝癌MDT专委会主任委员
河南省抗癌协会肝癌专委会副主任委员
郑州市医学会外科分会副主任委员
Hepatology中文版编委
JCO中文版肝癌专刊编委

晚期HCC患者生存压力巨大，瑞戈非尼联合PD-1抑制剂再探生机

HCC占所有原发性肝癌的80%，是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，也是肿瘤相关死亡的第四大原因^[2]，亚洲地区HCC发病率和死亡率均居高不下。由于HCC的发病过程隐蔽，因此大多数患者在首次就诊时已处于中晚期，无法进行手术。根据中国HCC诊疗指南，晚期HCC首选全身治疗方案包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、索拉非尼、信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、仑伐替尼和多纳非尼等。若一线治疗失败或患者不能耐受副作用，应迅速切换到二线方案。二线方案包括瑞戈非尼、卡博替尼、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗和雷莫西尤单抗等。尽管近年来HCC的治疗方法不断进步，但一线治疗失败后的晚期HCC患者仍然面临着巨大的生存压力。因此，寻找新的、有效的治疗方案对于改善这部分患者的生存状况具有重要意义。

瑞戈非尼是首个用于治疗晚期HCC一线治疗失败后的口服多靶点TKI，已获得国内外多个权威指南推荐；瑞戈非尼单药治疗即可获得良好的疗效。PD-1抑制剂作为免疫检查点抑制剂，近年来在多种肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。瑞戈非尼联合PD-1抑制剂承接一线靶免联合治疗进展后晚期HCC患者是否能够获得更好的生存结局仍未可知。在最近的一项关于瑞戈非尼与帕博利珠单抗（NCT03347292）联合使用的Ib期剂量递增试验中，目前公布的研究结果显示30%的患者达到部分缓解，61%的患者病情稳定^[3]。此外，如瑞戈非尼联合纳武利尤单抗（NCT04170556）的I/II期试验、瑞戈非尼联合替雷利珠单抗（NCT04183088）的II期试验以及瑞戈非尼联合信迪利单抗（NCT04718909）等II期试验都在晚期HCC的第一/二线治疗中如火如荼地进行着，显示出瑞戈非尼联合PD-1/PD-L1抑制剂在晚期HCC治疗中的极大潜力^[4]。

多项瑞戈非尼与抗PD-1/PD-L1联合的临床试验结果尚未公布，真实世界临床实践中的研究结果也十分有限。河南省肿瘤医院肝胆胰外科主任黄涛教授牵头的一项真实世界研究进一步评估了瑞戈非尼联合免疫承接一线靶免联合治疗失败的HCC患者的疗效和安全性，为临床决策提供了坚实的理论基础^[5]。

瑞戈非尼联合PD-1抑制剂普适性强，二线治疗兼顾疗效与安全

在该研究中，研究者对接受瑞戈非尼联合PD-1抑制剂序贯一线靶免联合治疗的晚期HCC患者进行了回顾性分析。研究纳入了2021年6月至2022年3月在河南省肿瘤医院接受瑞戈非尼联合PD-1抑制剂作为二线治疗的34例晚期HCC患者，其中部分（28.6%）患者在二线治疗时同时行局部治疗。

研究结果显示，这一治疗方案在延长患者生存期、提高生活质量以及降低不良反应方面均表现出较好的效果。基线特征描述中，11.4%的患者无肝炎史，8.6%的患者有丙型肝炎史，其余77.1%为乙型肝炎患者；中位年龄为58岁（范围49-66岁）；男性占82.9%。瑞戈非尼初始剂量为80mg/d（n=19，55.9%）或120mg/d（n=35，44.1%）。

瑞戈非尼联合PD-1抑制剂用于一线治疗失败的晚期HCC患者的中位生存期（OS）为14.0个月（95%CI 3.9个月~21.6个月），中位无进展生存期（PFS）为9.0个月（95%CI 1.9个月~12.8个月）。亚组分析显示，甲胎蛋白较低的患者（＜400ng/mL）和接受介入治疗的患者有更好的PFS和OS。根据mRECIST标准，完全缓解和部分缓解的患者例数分别为1例（2.9%）和10例（29.4%），客观缓解率（ORR）为32.4%，疾病控制率（DCR）为67.6%。

在所有回顾的病例中，32.4%的患者出现了3级或更高级别的不良事件（AEs），最常见的AEs是肝功能不全（17.6%）、高血压（23.5%）和手足皮肤反应（29.4%）。患者的基线特征（如年龄、性别、肝功能等）对治疗效果的影响较小，这意味着这一治疗方案具有较好的普适性。

精益求精不断提高生存预后，深入探索寻找最佳获益人群

黄涛教授介绍到，该研究设计的初衷是为明确泛一线治疗的情况下（使用不同的TKI及PD-1抑制剂），二线治疗的TKI均使用瑞戈非尼并保持一线PD-1抗体不变，治疗效果如何？研究共纳入34例晚期HCC患者，所有患者一线均使用TKI联合PD-1抑制剂的方案，一线TKI中：1例患者使用贝伐珠单抗、3例患者使用索拉非尼、9例患者使用阿帕替尼，其余21例患者使用仑伐替尼。34例患者在病情进展之后更换为二线治疗，TKI均使用瑞戈非尼，并继续使用一线方案中的PD-1抑制剂。研究结果显示，不论一线使用何种TKI类药物，二线采用瑞戈非尼联合PD-1抗体承接一线靶免联合的方案均可获得良好的疗效，mPFS达9个月，OS达14个月，ORR为32.4%，DCR为67.6%。
该研究的入组人群无论在一线还是二线治疗中均有部分患者接受了包括射频消融、介入等局部治疗。生存分析结果显示，联合局部治疗以及一线治疗前基线甲胎蛋白水平更低的患者，二线治疗时PFS更优。在二线治疗中，对AEs进行分级，未见5级致死性AEs，发生的AE级别越低的患者PFS越长。在缓解率评估方面，可分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展，缓解率越高的患者PFS获益越佳，瑞戈非尼起始剂量与PFS未见相关性。

该研究为晚期HCC患者二线治疗提供了重要的真实世界证据，研究结果表明瑞戈非尼联合PD-1抗体承接一线靶免联合治疗失败的晚期HCC是有效的，显著提高了患者的总生存期（OS）和无进展生存期(PFS)，且安全性也在可控范围内。

参考文献

1. Bruix, J., et al., Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet, 2017. 389(10064): p. 56-66.

2.     Siegel, R.L., et al., Cancer statistics, 2021. Ca Cancer J Clin, 2021. 71(1): p. 7-33.
3.     Fukuoka, S., et al., Regorafenib Plus Nivolumab in Patients With Advanced Gastric or Colorectal Cancer: An Open-Label, Dose-Escalation, and Dose-Expansion Phase Ib Trial (REGONIVO, EPOC1603). J Clin Oncol, 2020. 38(18): p. 2053-2061.
4.     Granito, A., et al., Regorafenib Combined with Other Systemic Therapies: Exploring Promising Therapeutic Combinations in HCC. J Hepatocell Carcinoma, 2021. 8: p. 477-492.
5.     Peng Zheng., Yuechao Ding., Tao Huang.,Efficacy and Safety of Sequential Treatment with Regorafenib and PD-1 Inhibitor in Advanced Hepatocellular Carcinoma after pan-first-line treatment: A Real-World Study.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
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