食管癌是中国发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，虽然治疗模式多样，但总体5年生存率较低。随着食管癌手术术式革新、放疗靶区及技术进步、化疗药物和方案优化以及靶向和免疫治疗加入,使食管癌患者在保证生存质量的前提下,获得了更长生存。为持续追踪食管癌治疗模式变化、同步食管癌诊疗进展、深入探讨临床实践难热点问题，“H食光对话”栏目应运而生，首期讨论特邀福建省肿瘤医院胸外科主任柳硕岩教授担任主持专家，浙江大学医学院附属第一医院胸外科主任叶芃教授和复旦大学附属中山医院胸外科主任谭黎杰教授共同组成专家团。三位专家齐聚一堂，围绕食管癌围术期实践争议以及手术治疗进展分享独到见解。
食管瘘“防大于治”，新辅助应重视优选患者并加强监测
柳硕岩教授：食管癌术前新辅助或者转化治疗缩瘤显著，或可造成食管瘘，您认为该如何把控这一风险？
叶芃教授:食管瘘是食管癌手术中难以处理的并发症，可增加患者死亡风险。随着食管瘘处理经验不断丰富，死亡率逐渐下降，但患者住院时间会延长。首先，为预防吻合口瘘，术中保护食管癌血供最为重要，特别是胃网膜右血管，如此食管瘘发生可有所减少。其次，食管瘘的发生也与患者营养状况有关，如术前营养状况不佳，可暂行营养支持，推迟手术。再者，术中操作也十分关键，更为精细地处理吻合口，如分层吻合、吻合后加针等，也可减少吻合口瘘发生。近两年，我们中心在用吻合器原位吻合后再加针，可使吻合口瘘发生率从10%左右降至3%左右。最后，胃肠减压等术后管理有时也是需要的。
谭黎杰教授：食管癌术前综合治疗导致食管瘘发生，存在多种影响因素：第一，病例选择。通常肿瘤患者术后行辅助治疗，可提高整体治疗疗效。但食管癌因多种原因，其术后恢复慢、生活质量下降，术后辅助治疗难以进行。因此，对于本该行术后辅助的食管癌患者，将该治疗前移至新辅助治疗阶段，从而导致食管瘘发生。但无论是采用哪种新辅助治疗方案，因肿瘤体积不大，食管瘘发生率并不高。值得注意的是，需区分新辅助和转化治疗，前者是以缩瘤降期为目的治疗。而在转化治疗中，食管癌常为T4a甚至T4b期，肿瘤已侵犯气管甚至主动脉，若此时缩瘤太快，它将容易形成穿透，出现食管气管瘘、甚至是食管主动脉瘘。同时，单纯食管穿孔形成的食管纵隔瘘也可发生。因此，一定要选择真正具备新辅助治疗适应症的患者。第二，用药监测。开始缩瘤需密切观察，可有效减少并发症发生。经验丰富的放疗科医生，会在患者放化疗期间，每周进行造影，以监测缩瘤及造影剂通过情况。一旦有瘘发生的迹象，可及时干预，从而减少因新辅助治疗，特别是放疗加入后引起的食管瘘。第三，患者营养状况。术前营养状况不佳，可考虑放置鼻饲管或者造瘘，以改善营养状况。第四，还应重视多学科协作，以期更好地处理系统治疗相关不良反应和并发症。
柳硕岩教授总结：叶芃教授分享其团队预防食管癌吻合口瘘发生的方法，更倾向于在术中通过技术改进来减少瘘的发生，给予了我们新的启示。谭黎杰教授则谈到，在系统治疗过程中，处理食管瘘或者其他常见并发症的方法。同时，强调多学科协作在其中发挥的重要作用。
pCR≠OS获益，免疫治疗兼顾短长期获益
柳硕岩教授：作为胸外科医生，我们该如何理性解读新辅助治疗完全病理缓解（pCR）数据呢？pCR能否成功转化成OS/DFS获益？
谭黎杰教授：pCR评估本是针对术后从切除组织中获取的肿瘤，但实践中pCR并非能真实反映患者全身情况，而是在大量研究中发现的一种相关性。pCR与诱导方式有关，若在其中增加放疗等局部治疗，pCR率较高；全身治疗所致pCR，则反映全身治疗中的局部情况。后者比前者更能反映术后肿瘤负荷，部分患者虽判定为pCR，但其微小残留病灶（MRD）为阳性。随访可发现，其中大多患者会出现复发转移。若患者新辅助治疗后可实现R0切除，但因单纯追求局部pCR，用药疗程或局部治疗增多，患者术后整体情况反而不佳。因此，平衡方为最佳策略。免疫治疗在此方面具备应用前景，其虽为全身治疗，却可使局部pCR率显著提高。日本JCOG-1109研究[1]结果在某种程度上证实了，新辅助全身治疗带来获益大于局部治疗的。基于CROSS研究十年随访数据[2]，临床中面临的真正挑战应是远处转移。总之，pCR是良好的评价指标，但不能单靠这一个指标说明一切问题。
叶芃教授：局部pCR不能代表OS长，需以长期观察的OS结果为准。日本JCOG-1109研究[1]中三药治疗pCR率仅为18.6%；若如5010研究联合放疗，其pCR率则可达43.2%。但三药化疗的OS数据更佳，因此日本学者推荐将化疗作为新辅助标准治疗。新辅助治疗加入免疫治疗后，其pCR率可能仍不如局部放化疗。但谭黎杰教授团队开展的NATION-1907研究[3]提示，患者接受新辅助免疫治疗后，其2年OS超90%，这一数据十分亮眼。因此，推测免疫介入食管癌新辅助治疗后，若随访时间足够长，其OS数据或可优于新辅助放化疗方案。期待更多数据公布，新辅助化免联合方案或将写进临床指南。
柳硕岩教授总结：两位教授均主张，局部pCR并不能完全等同OS。在众多治疗中，全身性系统治疗在平衡两者获益时，可发挥重要作用。值得注意的是，若一昧追求pCR，但病人术后生存质量不佳，这对患者长期生存也是不利的。
4~6周治疗间隔常规推荐，应用免疫治疗可适当缩短
柳硕岩教授：大家认为食管癌患者新辅助放化疗后4~6周接受标准手术治疗，还是延长手术等待间期？
叶芃教授：我国常规推荐，新辅助放化疗后4~6周接受手术治疗；美国则倾向于推迟至6~8周进行手术。一项纳入13项研究的Meta分析显示，食管癌病理类型与治疗间隔时间，均会影响患者临床结局。该研究将间隔时间(TTS)≤8周及TTS＞8周患者分为两组进行对比。结果显示，TTS>8周的腺癌患者，其pCR率显著优于TTS≤8周，但延长TTS组的5年OS率较低[4]。对于鳞癌患者，两组pCR率则相似。因该研究为回顾性分析而非前瞻性研究，因此仍需进一步数据说明。目前，我科推荐间隔4~6周，较少超过6周，特殊情况下可推迟至7~8周。
谭黎杰教授：食管癌患者新辅助同步放化疗后，我科推荐间隔6~8周再手术。因新辅助8周后食道纤维化较严重，4周内食管水肿明显，因此6~8周可为优选。对于免疫联合化疗，一般3~4周即可开始手术。临床上存在两种延迟手术的情况：一是病人情况差，无法接受手术；二是病人起初拒绝手术，后期又愿意接受手术治疗。刚才叶教授提及的Meta分析结果显示，延迟手术的腺癌患者pCR率高，但其长期生存却反而不佳，再次证明延迟手术带来的高pCR率与OS并不相关。pCR率会随着疗程增加而提高，但同时患者因毒副作用增加，而身体状况变差。即使患者接受免疫联合化疗后，治疗效果良好，但新辅助治疗也不应超过三周期。因此，不要一昧追求pCR，应综合考量以实现患者长期生存。此外，化疗不同于放化疗，不会加重食管纤维化。因此，推荐大多数接受新辅助化疗患者，4周后进行手术。
柳硕岩教授总结：目前，新辅助治疗至手术间隔4~6周，是国内大多数医院推荐的方案，并非像国外一样要求更长时间间隔。现存资料显示，尚未发现常规推荐的间隔时间会导致额外的并发症发生。
清扫彻底而非关注个数，免疫治疗或将改变清扫模式
柳硕岩教授：新辅助放化疗(nCRT)治疗食管癌后，进行扩大淋巴结清扫术的价值是否高？
叶芃教授：尽管新辅助治疗使转移性淋巴结退缩，甚至实现pCR，但淋巴结清扫在食管癌手术中仍为重中之重。因此，仍需行规范的淋巴结清扫。面对淋巴结微转移，若不清扫或者暂时被系统治疗抑制，后续仍会复发。从既往国内外研究均可见，淋巴结清扫越彻底，患者生存率越高的。引入新辅助治疗，特别是化免方案后，尚缺乏阐明淋巴结清扫范围或个数与长期生存之间关系的研究数据。但是根据既往经验，应行彻底清扫。
谭黎杰教授：食管癌淋巴结清扫范围，是长期极具争议的话题。目前存在两种观点：一种是日本学者主张的广泛三野，更有利于分期；一种则是两野淋巴结清扫，该清扫模式更有利于刚才叶教授提及的清除微转移。因既往欧美学者认为，一旦发生淋巴结转移，该疾病则被视作全身性疾病，不能通过单纯手术解决，需强调综合治疗。近期，Cell杂志上发布的一项研究显示，头颈部鳞癌接受免疫治疗后，可激活肿瘤周边淋巴结中T细胞[5]。在慢性抗原暴露(肿瘤或感染)下，淋巴结中CD8+ T细胞处于类似耗竭前体T细胞的抑制状态。免疫治疗激活T细胞后，其可进入原发灶及转移性淋巴结，发挥抗肿瘤作用。免疫治疗出现前，淋巴结保留的意义不大；但在免疫治疗时代，如何精准清扫淋巴结是值得探索的方向。对于食管癌淋巴结清扫，清扫个数并非关键，对区域内淋巴结进行彻底清扫更为重要。随着综合治疗的发展，我们引入肺癌研究中R(un)切除，同时强调液体活检检测MRD。患者术前ctDNA为阳性，若其术后该指标仍为阳性，患者则具备术后辅助治疗的必要性。总之，淋巴结清扫个数与残留阳性率不成比例，因此更推荐对相应几站淋巴结清扫到位。
柳硕岩教授总结：对于淋巴结清扫，明确淋巴结清扫范围和程度至关重要。淋巴结清扫个数的增加，确实能够带来淋巴阳性率的增加，但阳性淋巴结数量太多，并不能带来OS延长。因此，清扫数量和范围增加的必要性，仍需进一步探讨。叶芃教授指出，忽略微转移灶的清扫，带来复发可能。彻底清扫，确实可助力延长生存。但新辅助治疗出现后，两者之间关系有待进一步明确。谭黎杰教授则根据最新研究进展，提出淋巴结是免疫器官。在新的治疗场景下，是否可不需行大范围的、彻底的淋巴结清扫，也是未来值得探索的热点问题。
精准治疗依赖精准分期，精准诊断促进精准治疗
柳硕岩教授：随着近年来靶向及免疫治疗快速发展，食管癌已经迈进精准治疗时代，您认为食管癌手术治疗“精准化”方向是什么？
谭黎杰教授：第一，内科治疗精准化。首先，精准治疗依赖精准分期，如早期患者确诊后，内镜治疗为患者提供器官保留可能。而对于局部晚期患者，精准治疗则始于术前治疗，如免疫治疗应用于术前新辅助，可使治疗效果有效提升。其次，精准诊断促进精准治疗。我们团队开展的NATION-1907研究，根据肿瘤免疫微环境，将食管癌患者进行分型：免疫富集型、肿瘤增殖型、成纤维细胞富集型[3]。免疫富集型患者，推荐采用免疫单药；治疗肿瘤增殖型患者，则需引入化疗，但具体应用方案仍需探索。现有研究数据提示，对于成纤维细胞富集型，免疫单药或联合化疗的疗效均不佳，或可考虑双抗/双免疫药物改变其肿瘤微环境。第二，外科治疗精准化。手术中的精准处理，如分子探针精准判断淋巴结转移情况、更微创手术、手术机器人应用、结合人工智能等，为患者带来更小创伤，甚至保留器官功能，术后收获更佳生活质量。值得注意的是，随着药物和治疗手段不断丰富，目前精准分期要求反而被弱化，因此更需强调精准分期。
叶芃教授：精准治疗是个很宽泛的话题，且精准化至哪种程度尚未可知。对于分期较晚的食管癌患者，多学科联合诊疗十分必要。特别是影像科专家对影像学资料的精细判读，对MDT团队中其他科室医生启发很大。我们中心推荐，对晚期食管癌患者进行MDT诊疗，通过结合多个科室意见，制定个体化治疗方案。正如谭教授所强调的，精准分期或明确分子分型，对实现精准治疗、进一步提升疗效至关重要；手术的精准切除，对于保留具备功能的组织/器官或大有裨益，未来可期。
柳硕岩教授总结：两位教授从精准诊断、精准分期、各期精准治疗、术中精准处理，联合最新技术应用、多学科诊疗等角度，深度阐释了未来食管癌诊疗发展“精准化”趋势。
理性解读cCR及pCR指标，器官保留更适早期患者
柳硕岩教授：认为新辅助治疗后达到cCR且获得pCR的患者，是否可积极采取“等待和观察”策略以期保留器官呢？
叶芃教授：明确cCR后观察一段时间，可使患者生活质量更高，部分患者可长期维持。但对于中晚期患者，尽管转化治疗后获得cCR，但从现有资料来看，该类患者多数会面临复发。因此，目前倾向于推荐行手术治疗。在临床实践中，部分中心统计显示，可能仅一半患者cCR评估是准确的，达90%以上较为困难。为解决这一难题，应用人工智能提供了一大途径。通过学习国内外丰富的影像学数据，给出更为准确的cCR判断标准，是未来探索的一大方向。
谭黎杰教授：2023 ESMO大会上，SANO研究公布了2年随访结果。其结果显示，严密监测可使35%患者病人豁免手术并保持cCR状态[6]，这是未来可探索方向—器官保留。目前最大的问题在于，如何缩短cCR和pCR之间差距。对于较为早期患者，其肿瘤负荷不大且免疫功能佳，接受免疫或其联合治疗后，其pCR率比T3N1M0以上局部晚期患者更高。对这部分患者，保留其器官更具价值。在分期越晚、肿瘤负荷越大、甚至已有转移的患者中，cCR和pCR之间差距更大，等待观察的意义不大。我们团队已有相关探索，在早期食管癌高龄患者中，行内镜黏膜下剥离术(ESD)后，再行免疫或免疫联合放疗，尝试是否可实现器官保留。
柳硕岩教授总结：对于cCR的临床评判标准，尚不能统一。cCR一般是指，影像学检查未见异常病灶,内镜活检未见癌细胞；而pCR则指，病理检查原发灶和淋巴结均无癌残留。诚如两位教授所说，如何拉进cCR与pCR之间差距是关键，也是目前困难所在。若这一困难得以处理，器官保留相关问题将解决。
术后辅助免疫治疗需密切监测，具体用药管理需探索
柳硕岩教授：如何看待食管癌术后辅助治疗？是否会增加毒副反应，影响患者生活质量？
叶芃教授：既往系统治疗仅限化疗，加上食管癌患者术后体质不佳，因此不常规推荐术后辅助化疗。对于未能根治性切除、淋巴结清扫不彻底以及怀疑转移的患者，辅助放疗是必要且有效的。在免疫时代，Checkmate577研究结果证实，术后辅助免疫治疗可提高生存[7]，为术后免疫治疗提供了较为明确的证据。许多患者术后未达pCR，可接受免疫治疗。但术后免疫治疗不良反应处理、免疫治疗时长等问题，仍需进一步研究解答。
谭黎杰教授：尽管我科患者也入组了Chekmate577研究，但我个人对该研究持保留意见。Chekmate577纳入接受标准CROSS方案的患者，若非pCR则接受PD-1单抗治疗一年。非pCR，即肿瘤残留为1%~99%。因此，这部分患者之间的预后，肯定存在差异。同时，研究未考虑手术方式，且R0切除完全由外科医生判定，加上很多数据未公开，因此其阳性结果需理性解读。纵观当下实体瘤围术期研究，初期均获得pCR率的提高。但目前为止，未能拿到长OS数据。因此需进一步思考，免疫治疗在术后辅助具体发挥了怎样的作用。此外，当长期应用免疫治疗，其不良反应也值得关注。结合个人实践经验，非pCR患者也可在术后行辅助免疫治疗，但需重视患者治疗期间症状，如突然体重下降和乏力、食欲减退、纳差，不能仅仅只看化验结果。其次，术前对免疫治疗反应不佳患者，不推荐术后接受免疫治疗；若反应良好且患者未达pCR，也应谨慎应用。要解答这一难题，开展大型随机对照临床试验较难，可着眼于真实世界研究并将其优化，以期为临床实践提供指导。
柳硕岩教授总结：虽然，Chekmate577研究为食管癌术后辅助免疫治疗，提供了唯一标准治疗方案。但正如刚才谭黎杰教授所述，对该研究设计和数据仍有诸多考量。因此，食管癌术后辅助应用免疫治疗，仍需更多大样本的随机对照研究或者真实世界研究去明确。
圆桌总结
柳硕岩教授：非常难得与两位国内著名胸外科专家谭黎杰教授和叶芃教授，共同探讨食管癌围术期相关热门且极具争议的实践性话题，从系统治疗给食管癌手术带来的影响、新辅助pCR理性解读、治疗间隔、淋巴结清扫模式变化、精准诊疗、器官保留到术后辅助免疫治疗。两位专家结合自身临床实践及团队研究成果，为我们带来了独到见解，众多实践难题的标准化尚无定论，期待后续研究为我们带来答案！
[1]. Nakamura K, Kato K, Igaki H, et al. Jpn J Clin Oncol. 2013 Apr;43(7):752-755.
[2]. Ben M Eyck,J Jan B van Lanschot,Maarten C C M Hulshof,et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial[J]. J Clin Oncol . 2021,20;39(18):1995-2004.
[3]. Yin J, Yuan J, Li Y, et al. Neoadjuvant adebrelimab in locally advanced resectable esophageal squamous cell carcinoma: a phase 1b trial [published correction appears in Nat Med. 2023 Jul 28;:]. Nat Med. 2023;29(8):2068-2078.
[4]. Nilsson K, Klevebro F, Rouvelas I, et al. Ann Surg, 2020,272(5):684-689.
[5]. Rahim MK, Okholm TLH, Jones KB, et al. Dynamic CD8+ T cell responses to cancer immunotherapy in human regional lymph nodes are disrupted in metastatic lymph nodes. Cell. 2023;186(6):1127-1143.e18.
[6]. B.J. van der Wilk, et al. Neoadjuvant chemoradiotherapy followed by surgery versus active surveillance for oesophageal cancer (SANOtrial): A phase-III stepped-wedge cluster randomised trial. 2023 ESMO. LBA75.
[7]. Moehler M,et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer following neoadjuvant chemoradiotherapy: 14-month follow-up of CheckMate-577[EB/OL].Poster 1381P, presented at the ESMO Virtual Congress 2021, September 16-21.
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