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【免疫双擎开创先例】直肠癌肝转移患者，卡度尼利单抗联合化疗方案治疗达完全缓解（CR）

2023年11月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一例71岁男性患者因“间断便血、腹泻2年余”就诊，诊断为直肠癌伴肝脏、淋巴结转移。基因检测显示患者存在高度微卫星不稳定（MSI-H），采用卡度尼利单抗联合方案诱导及卡度尼利单抗单药维持治疗，达到完全缓解（CR）；且多次复查肿瘤无复发、无进展，为此类患者的有效治疗方案选择带来启示。

刘猛

副主任医师

国家中西医结合医学中心
中日友好医院中西医结合肿瘤内科
国际医联体责任主任
国家互联网与远程医学中心肿瘤专家委员会秘书长
国家中西医结合中心肿瘤专科医联体秘书
中国中医药信息学会青年医师分会主任委员
中国中医药信息学会青年医师分会肿瘤学组组长
中华预防医学会中西医结合与保健分会青年委员
中国抗癌协会肿瘤科普防治专业委员会委员
中华中医药学会新媒体发展科学传播专家
北京整合医学会肺癌专业委员会委员
北京中医学会肿瘤介入委员会质控专家
北京中医药学会第一届外治专业委员会青年委员
参研国家级科研课题3项，主持课题1项；实用新型专利8项；SCI及核心期刊论文10余篇；主编或者参编专著11部。2018年获第三届中日友好医院辛育龄青年奖

病例介绍

一般资料

患者，男性，71岁。
主诉：间断便血、腹泻2年余。
现病史：患者于2年前无明显诱因出现间断便血、腹泻，平均每日7~8次，无里急后重，无肛门下坠感，未予重视，2023-3就诊于香河县中医医院，查腹部CT示：考虑直肠乙状结肠交界处至直肠末端占位性病变伴周围淋巴结肿大。遂于当地行肠镜检查。
既往史：高血压病史20年余，口服硝苯地平缓释片治疗，血压控制尚可。患腔隙性脑梗死20年余。否认糖尿病史，否认心脏病史，否认外伤史、输血史，无食物或药物过敏史。
家族史：否认家族性遗传病史。

基线检查

盆腔CT：直肠乙状结肠交界处至直肠末端管壁不规则增厚，局部管腔变窄，直肠下段可见团块状软组织密度影，周围可见淋巴结影。
肠镜（2023-3-3）：直肠距肛门约5~15 cm见环腔肿物，提示直肠癌，直肠多发性息肉。
肠镜病理（2023-3-5）：（直肠肿物）腺癌；（直肠息肉）管状腺瘤；轻中度腺体非典型，黑变病。
PET-CT（2023-3-17）：直肠-乙状结肠交界处延续至直肠肠壁不均匀增厚，代谢活性增高，考虑恶性。突破浆膜面，周围多发小淋巴结，转移可能。肝顶部低密度灶，考虑转移。建议结合MR检查除外微小转移灶。盆腔其余部位多发小淋巴结，建议随诊。

图片1.png 图1. PET-CT

初步诊断

直肠恶性肿瘤T4NxM1a；淋巴结继发恶性肿瘤；肝继发恶性肿瘤；高血压。

治疗经过

2023-3-21 第一周期FOLFOX方案（奥沙利铂150mg d1，亚叶酸钙600mg d1，5-FU 500mg d1+3500mg泵46h q14d）。
2023-3-29 二代测序（NGS）结果回报，提示MSI-H，高肿瘤突变负荷（TMB-H），NRAS、KRAS、BRAF均为野生型。
2023-4-5、2023-4-20、2023-5-6、2023-5-20、2023-6-9行5周期FOLFOX+卡度尼利单抗（375 mg q14d）治疗。
2023-7-5、2023-8-1、2023-8-20、2023-9-10、2023-10-10、2023-11-2行卡度尼利单抗单药375 mg维持治疗6周期。
自2023-5-8，多次增强CT未见肝脏占位，直肠上段管壁增厚，考虑肿瘤性病变。
肠镜（2023-7-7）：符合直肠癌化疗后表现；结肠息肉；结肠黑变病。

图片2.png 图2. 治疗后多次复查增强CT

该患者经过系统治疗，评估疗效达到完全缓解（CR）。

专家点评

程志强

主任医师

中日友好医院中西医结合肿瘤内科主任医师、结直肠癌医疗小组组长
肿瘤学博士，主任医师，教授
北京中医药大学教授、硕士及博士研究生导师
首都医科大学教授、硕士研究生导师
中华预防医学会中西医结合预防与保健分会副主任委员兼秘书长
中国中医药信息研究会精准医疗分会副主任委员中华中医药学会肿瘤专业委员会常务委员
世界冷冻治疗学会会员

近年来，PD-1/PD-L1抑制剂等免疫疗法迅速发展，使肿瘤患者受益于更为高效低毒的治疗方案。但是单免疫治疗疗效有限，易于出现原发及继发性耐药，因而双免疫治疗应运而生。PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂可以分别阻断免疫检查点两条信号通路，更好地恢复免疫细胞抗肿瘤活性。多项临床试验显示双免疫疗法可较单一药物显著提高疗效^[1,2]。然而与单药相比，双免疫疗法同样明显增加了不良事件发生率，如何在提高疗效的同时兼顾治疗安全性是临床中的重要问题。

卡度尼利单抗的问世为这一临床痛点带来新希望。卡度尼利单抗是一种可同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。药物为四价结构，与靶点结合更稳定，具有更佳亲和力；药物经过Fc段改造，完全去除了抗体依赖细胞介导细胞毒（ADCC）和抗体依赖细胞吞噬（ADCP）等效应，减小了对淋巴细胞的杀伤，并使安全性得以提高^[3]。因而临床试验中卡度尼利单抗显示出优异的疗效和安全性特征。COMPASSION-03研究显示卡度尼利单抗可为宫颈癌、食管鳞癌等多种晚期实体瘤患者带来令人鼓舞的疗效，且安全性良好，3级以上治疗相关不良事件发生率为27%，包括贫血、脂酶升高、体重降低、食欲不振等，易于管理^[4]。

本病例中，患者为MSI-H型，可获益于免疫治疗。患者接受卡度尼利单抗联合方案治疗8个月，肿瘤治疗评效达到CR，证实了卡度尼利单抗的优异疗效。同时药物安全性较高，治疗过程中无不良事件发生，充分保障生活质量的前提下，为患者带来了良好生存获益。目前，卡度尼利单抗在肝癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中开展的临床试验正在积极进行，初步结果显示药物具有良好疗效，并为PD-1抑制剂耐药后患者提供了新型有效治疗方案^[5]。期待这些研究结果尽早出炉，为更多肿瘤患者带来希望。

参考文献

[1] Larkin J, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(16):1535-1546.
[2] Brahmer JR, et al. Five-Year Survival Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab Versus Chemotherapy as First-Line Treatment for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer in CheckMate 227. J Clin Oncol. 2023;41(6):1200-1212.
[3] Pang X, et al. Cadonilimab, a tetravalent PD-1/CTLA-4 bispecific antibody with trans-binding and enhanced target binding avidity. MAbs. 2023;15(1):2180794.
[4] Gao X, et al. Safety and antitumour activity of cadonilimab, an anti-PD-1/CTLA-4 bispecific antibody, for patients with advanced solid tumours (COMPASSION-03): a multicentre, open-label, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2023;24(10):1134-1146.
[5] Zhao Y, et al. A multicenter, open-label phase Ib/II study of cadonilimab (anti PD-1 and CTLA-4 bispecific antibody) monotherapy in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (AK104-202 study). Lung Cancer. 2023:184:107355.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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