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肝癌一线治疗进展后尽早换用瑞戈非尼+CAR-T细胞治疗，成功转化完成肝脏移植

2023年11月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为我国的高发瘤种，肝癌不仅因其本身恶性程度高及异质性高，导致治疗难度大，同时还因我国肝癌患者多伴有慢性乙型肝炎、肝硬化等基础疾病，使得治疗更是难上加难。近年来，靶向治疗以及包括免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法在内的免疫治疗等的出现为我国肝癌患者管理带来了“利器”。在深入机制研究的基础上，更加有效地“药尽其用”，优先药物的排兵布阵使肝癌患者临床获益最大化是当前领域内专家学者关注的热点话题。研究数据及临床实践表明，对于一线治疗后肿瘤新发或者增大的患者，尽早换用作用靶点多、作用强的小分子TKI瑞戈非尼，可为晚期肝癌患者带来更为显著的临床获益；同时瑞戈非尼具有五重免疫增敏机制，是免疫治疗联合的优选搭档。

临床实例：一例靶向联合CAR-T治疗原发性肝癌转化并行肝移植病例分享

病例分享者：西安交通大学第一附属医院王云教授

王云

副主任医师

西安交通大学第一附属医院肝胆病院消化内科副主任医师内科学博士
2014年—2015年作为访问学者在日本医科大学消化器外科及内镜中心研修一年
陕西省医学会消化内镜分会委员
陕西省抗癌协会老年肿瘤外科专业委员会常委
陕西省医学会肝病学会分会肝纤维化学组委员
陕西省医学会临床营养学分会青年委员会委员
陕西省抗癌协会肿瘤内镜分会青年委员
陕西省保健协会早癌筛查委员会委员
陕西省保健协会ERCP学组委员
中国研究型医院学会出血专业委员会委员
主持陕西省科技攻关项目，发表SCI及核心论文多篇
熟悉消化系统各种常见病及危重病的诊断和治疗
主要研究方向是消化道肿瘤，慢性肝病及胆胰系统疾病的诊治，擅长内镜下检查及治疗，特别从事ERCP以及内镜下食道胃底静脉曲张治疗。

患者男，52岁，2017年12月诊断为原发性肝癌（BCLC分期C期，CNLC IIIb期），双肺转移，乙肝肝硬化，肝功能失代偿期，EOCG评分1分。同步进行肝移植术前评估，不符合肝移植手术适应证。根据我国2022版原发性肝癌诊疗指南，部分肿瘤负荷超出肝移植适应证标准的肝癌患者可以通过降期治疗，将肿瘤负荷缩小至符合适应证范围，这些患者肝移植术治疗的预后优于未进行肝移植者（IIB）。对于本例患者，我们在治疗策略上选择先进行系统抗肿瘤治疗，力争转化后，再行肝移植术。

系统抗肿瘤治疗方案采用靶向联合CAR-T细胞疗法，2017年12月，一线靶向药物应用索拉非尼，用药不足4周即更换为二线瑞戈非尼治疗，并持续应用超20个月（2018年1月-2020年1月），期间进行CAR-T细胞回输23次（2-4周一次。内科学疗效评估示乙肝病毒复制阴性、血清AFP复常（图1）；肝内肿瘤病灶大部分囊变（图2），双肺病灶基本消失（图3），临床疗效评定为PR。但患者肝功能已进展至Child-Pugh C级，并出现肝性脑病（血氨197μmol/L）。为一次性解次性解决患者终末期肝硬化及肝癌问题，经与患者沟通，选择进行肝移植手术。

图1 治疗期间AFP水平变化

图2 双肺转移灶增强CT

图3 肝内病灶增强CT

图4 患者治疗流程图

2020年1月，在停输CAR-T细胞3个月后，为患者行全麻下背驮式肝移植术。术后常规进行免疫抑制、抗感染及对症支持等治疗。术后28天并发门静脉狭窄，行门静脉、肝动脉造影备管腔内支架植入术。术后1个月恢复口服靶向药物瑞戈非尼3个月，同时应用免疫抑制剂维持剂量，并长期口服抗乙肝病毒药物。目前患者常规随访中，胸部及上腹部CT平扫无明显异常（图5），生活质量较术前明显提高，已恢复正常工作与生活。

图5 患者肝移植术后1年胸部及上腹部CT平扫

瑞戈非尼多靶点干预肿瘤微环境血管生成和免疫抑制状态，一线治疗进展后尽早换用临床获益显著

肝癌因起病隐匿，早期缺乏典型症状及体征，且进展较快，多数确诊时已达中晚期，能获得手术切除机会者仅占20%-30%。而在我国，肝癌患者多合并存在慢性乙型肝炎、肝硬化等基础疾病，使得治疗难度进一步加大。所幸的是，近年来随着药物研发进展及治疗技术的进步，肝癌局部治疗及全身系统治疗手段不断丰富，放化疗、靶向、免疫以及多种局部治疗手段百花齐放，其中，系统抗肿瘤贯穿治疗全程，在肝癌的治疗中占有重要地位，不可或缺。基于不同药物的优势，合理优化排兵布阵及联合策略是持续提升肝癌患者临床获益的重要方式。

瑞戈非尼是晚期肝癌的标准二线系统治疗药物，其作为一种多靶点作用的抗血管生成药物，对肿瘤微环境中的血管生成和免疫抑制状态可进行强效干预，这为其强效抗肿瘤作用及其与免疫治疗等其他手段的联合打下了坚实的基础。

研究显示，对于一线系统治疗不达预期的患者，如肿瘤新发或者增大，或不能耐受，尽早换用瑞戈非尼被证实能为患者带来更优的临床获益。临床表明，一线系统治疗后发生肿瘤进展，特别是3个月内进展，常提示患者对一线靶免治疗耐药。这些患者往往进展速度较快，会出现肿瘤快速增长，导致死亡风险显著增加。因此，对于这部分患者，需要采用更加强效的升阶治疗策略，一方面有效遏制肿瘤生长势头，为更好的临床获益打下基础；另一方面尽可能地为患者创造更多的治疗空间及机会，以更好地改善患者预后。

瑞戈非尼作用靶点多，疗效强，可有效抑制EGFR下游通路主要激酶RAF，同时深度阻断不同分子通路间的Cross Talk（一线TKI耐药的主要机制之一），打破耐药困局；同时，瑞戈非尼还可独特抑制CSF1R 、TIE2、VEGFR、RAF，上调NSDHL，靶向 p38MAPK 通路，五重免疫增敏机制，协同改善免疫抑制性微环境，与免疫治疗联合可协同增效，是免疫联合的优选搭档（图6）。同时，在疗效保障的基础上，作为首个获批肝癌二线适应证的TKI，瑞戈非尼二线应用可医保报销，患者的经济负担减轻。

图6 瑞戈非尼的五重免疫增敏机制

研究显示，与一线仑伐替尼耐药后继续跨线治疗相比，耐药后尽早换用瑞戈非尼可使晚期肝癌患者中位PFS 和OS均延长5个月，全程OS延长10个月。来自我国多家研究中心的真实世界数据显示，一线治疗后肿瘤新发或者增大的晚期肝癌患者，换用瑞戈非尼+免疫治疗ORR＞40%，PFS长达一年（图7）。

图7 二线瑞戈非尼+免疫治疗的真实世界研究疗效数据

小结

从机制出发，立足循证，利用当前已有治疗手段，优化排兵布阵以制定更佳的治疗策略，为肝癌患者争取最大化的临床获益，是应对我国肝癌防控挑战的有效路径。对于一线治疗后肿瘤新发或者增大的患者，意味着其需要进行升阶治疗以更好压制肿瘤进展，瑞戈非尼瑞戈非尼多靶点发挥作用，深度阻断不同信号通路间的Cross Talk，强效抗血管，满足升阶治疗需求。同时瑞戈非尼还具有五重免疫增敏机制，与免疫治疗联合可为患者带来更大的治疗空间，进一步增加患者临床获益。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-小编

2023年12月01日

宦娟

扬州市江都区人民医院 | 普通外科

CAR-T细胞治疗🤔

2023年12月01日

朱晓华

玉环市第二人民医院 | 肿瘤内科

实体肿瘤用CAR-T治疗的循证医学依据在哪里？这种个案肿瘤治疗完全没有指南共识支撑。

2023年11月30日

赵海鹰

中国人民解放军联勤保障部队第九八二医院 | 肿瘤内科

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