恶性肿瘤作为一种以异常细胞的不受控制增殖和扩散为特征的疾病，是我国最常见的死亡原因之一。近年来，临床医生和药物科学家在攻克癌症方面都做出了重要的贡献，医生在癌症的早期诊断和筛查方面发挥着关键作用，通过各种检查和诊疗手段，让肿瘤患者得以早诊早治。而药物科学家也在抗肿瘤领域发挥着重要的作用，通过新抗癌药物的研发、对现有药物和治疗方案的优化，使得药物疗效提高的同时，进一步减少不良反应，提高患者耐受度。
化疗是肿瘤治疗的基石，通常使用细胞毒类药物，在杀灭肿瘤细胞的同时不可避免地对正常组织细胞产生损害。其中中性粒细胞减少是化疗最常见的血液学毒性，其减少程度和持续时间与患者感染风险甚至死亡风险密切相关，极大地阻碍和延缓了肿瘤患者地治疗，提高了时间和经济成本。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的出现，极大缓解了化疗相关中性粒细胞减少症的发生率和严重程度，为患者抗肿瘤治疗提供了有力保障。目前国内多个厂家研发和生产了G-CSF药物，给医生带来了更多选择的同时，不同的药物可能在药理学特性、剂型、使用方便性等方面存在差异，本次【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心李苏教授从药理学角度为我们深度剖析G-CSF类药物结构异同所带来的疗效差异和其未来发展方向。
中山大学肿瘤防治中心GCP副主任
中山大学肿瘤防治中心临床试验中心I期实验室主任
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
广东省抗癌药物规范化用药委员会副主任委员
广东省临床药理专业委员会常委
广州省药物监测委员会常委
国家临床试验检查员
中国药学会成员等职位
承担国家I类新药30多项，主持1项国家自然科学基金及5项省级基金，1项十三五重大新药创新课题，发表文章50多篇。
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上下求索，长效G-CSF为肿瘤患者带来新选择
李苏教授：新药(特别是创新药物)从发现到上市往往需要10-20年时间。一般来说，从5000到1万个的化合物才能筛选出2500个候选分子，大约每 5000 个新化合物中才有 1 个被美国食品药品管理局（FDA）或欧盟欧洲药品管理局（EMA）等监管机构批准为药品。药物的成功上市需要经历化合物筛选、临床前研究、临床试验、注册申请、上市监测和后续真实世界研究等多个阶段。其中在化合物研究阶段，就需要 2-3年；临床前试验阶段，通常也需要花费 2-3 年；而在临床试验阶段，则通常需要花费 6-7 年[1]。因此，一个药物从候选分析到成功上市的背后往往凝聚了研究人员以及临床医生的所有心血。
以升白药为例，G-CSF是一种多肽分子，最初是通过对人体骨髓细胞的研究发现的。随着基因工程技术的进步，成功克隆了G-CSF基因，使其广泛应用于临床。
G-CSF作为多肽分子，通过促进中性粒细胞成熟、分化和增殖，提高白细胞数量，减少因粒细胞减少引起的感染风险，支持化疗按量、按时进行，确保治疗效果。然而，短效G-CSF在临床应用中存在一些不足，如半衰期较短，为维持有效的血药浓度，需要每天给药，患者需要多次往返于医院注射，不仅增加了患者经济负担，也使得患者治疗依从性大幅降低。G-CSF存在着诸多未被满足的临床需求，长效G-CSF应运而生。相比短效G-CSF，长效G-CSF在化疗后24或48小时单次给药即可帮助患者维持稳定的中性粒细胞水平，不仅有助于减轻患者经济负担，还可提高治疗依从性，为患者足疗程化疗保驾护航。
洞察秋毫，细谈长效G-CSF的结构差异
李苏教授：目前国内长效升白药主要有两大类，一类结构为PEG-rhG-CSF，另一类是Fc蛋白融合长效G-CSF。
第一种长效药物采用聚乙二醇修饰技术，结构为PEG-rhG-CSF，常见的有传统制剂（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子）和创新制剂（硫培非格司亭）。PEG化使得药物分子量增加，从2万增至4万，半衰期得以延长。该类药物不经过肾脏和蛋白酶体清除，而是通过粒细胞上的G-CSF受体进行清除。也就是说肿瘤化疗患者中性粒细胞水平较低的情况下，PEG化G-CSF是不会被清除的，只有体内G-CSF数量达到1500及以上才会被清除，即自控清除，安全性非常好。
第二种长效药物的结构为G-CSF-Fc，融合蛋白通过Fc片段融合两个G-CSF分子，促进G-CSFR的二聚化，激活信号通路，发挥升白作用。该类药物通过Fc段延长半衰期，相比PEG化G-CSF，其代谢与体内Fc受体数量相关。如果患者Fc受体数量较足，Fc蛋白融合长效G-CSF半衰期则较长。但如果数量相对缺乏，比如白细胞低下、丙种球蛋白低下患者，则半衰期较短。
在未来的发展中，需综合考虑这些因素，以平衡治疗效果和患者的实际需求。
深精研思，探索硫培非格司亭如何影响最终临床结果
李苏教授：当临床需要评估新药、改良术式或新干预措施的疗效时，通常需将这些新治疗方法与原有的某种具有公认疗效的经典治疗方法做比较。非劣效性（non-inferiority）试验适用于具有客观疗效指标的临床研究，以验证新研发的药物是否能够提供其他优势，如降低毒性和治疗费用、提高患者依从性，同时并不会降低治疗的有效率。目前非劣效性设计临床试验已经成为评估药物、器械、生物制剂和其他干预措施的主要工具，且在真实实践中对某些特定的患者来说可能是首选[2]。基于此，目前几款长效升白药物临床研究中，研究设计大多是非劣效设计。硫培非格司亭采用PEG修饰蛋白技术，其中硫元素在其药理学效应中可能扮演关键角色，对其临床数据表现产生积极影响。具体来说，硫培非格司亭的卓越性表现主要有以下几个方面
优越的药理学设计：
聚乙二醇化是PEG共价连接到分子上的过程，已被用于延长rhG-CSF的血清半衰期并降低其免疫原性。PEG化已成为延长血清半衰期和降低G-CSF免疫原性的首选方法。硫培非格司亭采用PEG修饰蛋白技术，在rhG-CSF的N末端通过独特的“硫醚基团”连接PEG，是一种高效定点修饰，这一差异可显著提高药物的纯度等。硫醚基团的连接提高了药物与G-CSF受体的结合稳定性，使其在与受体结合时表现更为优越。
长效的优越性：
长效G-CSF与短效G-CSF的主要区别在于半衰期的长短。PEG-rhG-CSF与受体的结合分为主要结合区域和次要结合区域，不同PEG-rhG-CSF制剂的差异主要在于次要结合区域。硫培非格司亭的分子结构特征使得其对于受体结合的妨碍更小，可形成更多氢键，因此与受体结合的稳定性相比传统制剂更好。在体内可维持更稳定的血药浓度，表现出更持久、更稳定的疗效。
显著缩短ANC减少的持续时间：
在化疗第一周期，硫培非格司亭相较于短效rhG-CSF显著缩短了≥3度ANC减少的持续时间，表现出更迅速的效应[3]。这可能与其在受体结合和清除机制上的优越性有关。硫培非格司亭通过独特的硫醚基团连接PEG，与G-CSF受体的结合更牢固，显著降低了清除率，稳态维持时间得以延长。
半衰期的差异：
硫培非格司亭相对于无硫的培非格司亭半衰期更长，这或与硫的加入影响药物对铁的吸收或生物利用度有关。药代动力学参数显示，硫培非格司亭具有吸收入血快，起效快，达峰浓度高，生物利用度高等特征，其表观分布容积小，药物主要分布在血液和细胞外液。此外，经PEG修饰后的长效G-CSF体积和分子量更大，分子更长，肾脏清除率明显降低。患者类型和疾病类型的选择也可能影响药效，需要全面考虑这些因素对临床结果的潜在影响，为硫培非格司亭的个体化治疗提供指导。
总体而言，硫培非格司亭在药理学设计和临床效果方面展现出多方面的优越性，为其在医学治疗中的应用提供了有力支持。未来期待在临床实践中进行大数据研究，以更好地理解不同患者群体中药物的实际效果，为个体化治疗提供更准确的指导。
展望未来，升白药发展方向与前景
李苏教授：近年来，随着科学技术的不断发展，癌症治疗领域迎来诸多创新。升白药物，尤其是长效G-CSF，作为化疗患者不可或缺的辅助治疗手段，一直在不断改进。展望未来，我认为未来升白药的发展方向有以下几个方面：
增强给药便捷性：
为提高患者依从性和提升治疗的接受程度，可以考虑设计更为便捷的给药方式。例如，可以研发一种简易型的敷贴泵，埋在患者皮下，患者可在出院后立即自行注射药物，避免在医院长时间等待，从而提高治疗的便捷性。以人为本的医疗理念应融入患者的全程治疗管理，其决定着患者就医的温度和厚度。人性化治疗不仅以患者的治疗获益为导向，同时也加固患者疾病状态下的生理和心理等多方面需求。推进便捷给药是我们作为医学工作者给予患者人文关怀的方式。
提高治疗有效性：
60岁以上老年人群是最容易罹患癌症的人群，也是癌症死亡率最高的人群。因此肿瘤治疗策略需更贴合老年患者的生理特点。对于长效治疗而言，药物主要通过淋巴循环进行吸收，而随着患者年龄的增长，吸收的生物利用度可能出现更大的变异。为应对这一挑战，未来的升白产品可以考虑采用更为智能化的设计。如长、短效药物结合的治疗策略：通过使用小分子药物，我们能够迅速提高中性粒细胞水平，实现短期内的显著效果。与此同时，结合大分子的 G-CSF 可以在中长期内维持中性粒细胞水平的稳定。这种设计的优势在于它不仅能够迅速应对急性的治疗需求，还能够在后续的治疗过程中保持稳定的效果。这一创新的药物结合策略有望以更灵活的方式满足不同年龄层次患者的治疗需求。
加强药物可及性：
当前，一些长效G-CSF产品因其相对较高的价格而导致部分患者难以获得必要的治疗。这一现象引发了我们医学、科研工作者对于如何更好地关心患者、提高治疗可及性的思考。在未来的发展中，我们希望药物的经济性可得到进一步优化。更低廉的治疗价格可为癌症患者提供更为贴心、温暖的医疗选择，使他们能够更轻松地获得所需的长效G-CSF治疗。这是我们对我国癌症患者权益的关切和对健康平等的承诺，也是未来全社会共同努力的目标和不懈追求的方向。
综合而言，未来升白药的发展方向将更聚焦患者实际需求，强调便捷性、有效性和经济性的综合优化，以提高治疗的整体效果和患者的生活质量。
总结
在这个不断进步的医学时代，我们见证着G-CSF产品的不断创新，以及广大临床科研工作者长期致力于为患者提供更有效的治疗方案。长效G-CSF硫培非格司亭以其独特的结构和药理学特点展现了其更为优越的升白疗效。我们期待未来的升白药能够以更亲民的价格，更便捷的治疗方式广泛地服务于患者。希望通过广大医生和制药企业的共同努力，推动我国医学领域的蓬勃发展。
排版编辑：Jessica
[1]. Kraljevic, S., P.J. Stambrook, and K. Pavelic, Accelerating drug discovery. EMBO reports, 2004. 5(9): p. 837-842.
[2]. Schumi, J. and J.T. Wittes, Through the looking glass: understanding non-inferiority. Trials, 2011. 12(1): p. 106.
[3]. Xu F, Zhang Y, Miao Z, et al. Efficacy and safety of mecapegfilgrastim for prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with breast cancer: a randomized, multicenter, active-controlled phase III trial [published correction appears in Ann Transl Med. 2020 May;8(10):660]. Ann Transl Med. 2019;7(18):482.
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