华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的惰性成熟B细胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中所占比例<2％。近年来，WM的发病机制、诊断和治疗研究均取得较大进展，我国专家共同制定了《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗中国指南（2022年版）》，旨在促进WM规范诊疗，改善患者临床结局。今年9月，国家卫生健康委员会发布了第二批罕见病目录，WM位列其中。今年12月，国家医疗保障局公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，泽布替尼一线慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞白血病（SLL）和华氏巨球蛋白血症（WM）适应症均新增纳入医保报销范畴。泽布替尼成为目前唯一一线CLL和WM可医保报销的新一代BTK抑制剂，帮助更多患者获益。
上个月，在秋意浓浓的天津，【肿瘤资讯】携手众知名专家学者共同打造了全新高端访谈栏目《围炉华氏》。2023年11月5日，第一期“围炉会”隆重邀请到了中国医学科学院血液病医院邱录贵教授担任会议主席、中国医学科学院血液病医院易树华教授担任主持，并有北京协和医院李剑教授、中国医学科学院血液病医院孙琦教授、中国医学科学院血液病医院王慧君教授线下聚首，共同针对罕见病目录纳入WM的重要意义以及WM的鉴别诊断展开了精彩对话。
《围炉华氏》第1期：对话“WM诊断困境与突破”
本篇精华指引
1、WM纳入罕见病目录有望带来多方面获益
2、综合指标助力WM鉴别诊断
-流式细胞术：确保结果可靠准确，充分利用骨髓样本
-病理检查：多种因素综合分析，助力临床鉴别WM
-基因检测：诊断预后同时兼顾，赋能治疗药物选择
-WM和脾边缘区淋巴瘤（SMZL）的鉴别：综合考虑全面分析，诊断旨在有效治疗
更多政策支持、资源倾斜汇聚、诊断水平精进、研药热情提升
——WM纳入罕见病目录有望带来哪些益处？
易树华教授：2023年9月18日，国家卫健委等六部门联合发布了《第二批罕见病目录》，值得注意的是，WM在该目录中也占据了一席之地。WM纳入罕见病目录意义非凡，请各位专家分别谈谈如何看待此次重大事件？
邱录贵教授：自从1944年WM首次被诊断以来，作为一种独立的疾病，WM逐渐为人们所认识。尽管发病率相对较低，但由于患者的生存期通常较长，实际上累积的患者群体并不小。然而WM患者可能在药物研发、医保覆盖等方面面临容易被忽视的困境。因此本次WM被纳入罕见病目录可谓意义匪浅，其表明了各界需要予以WM患者更多的关注和支持。
李剑教授：WM纳入罕见病目录不仅能为患者带来更多医疗资源和医保政策支持，还能促进学界投入疾病研究、企业投入药物开发，这也推动了临床更加积极地探索精准的诊断手段，以期加强对WM的治疗管理。
王慧君教授&孙琦教授：WM纳入罕见病目录确实是福音。由于病例少、见得少，WM的漏诊率和误诊率较高。纳入罕见病目录能够引起诊断医生的重视，进而对WM展开更深、更广的学习，加强对WM的认知。这也将提升诊断工作中实验室样本的利用率，减少漏诊、误诊。
流式细胞术、病理检查、基因检测……
——综合指标助力WM临床鉴别诊断
易树华教授：由于疾病复杂，临床上WM不易诊断，其困难主要体现在缺乏单个的“金指标”。具体而言，临床不能只使用某一两个指标就确诊WM，而需要将患者病史、免疫学检测、影像学检查、病理检查、基因检测等多方面结果综合考量，并要注意对WM和SMZL作出鉴别。
流式细胞术：确保结果准确可靠，充分利用骨髓样本
易树华教授：在各种各样的鉴别方式中，流式细胞术在WM的诊断上发挥了中流砥柱的作用。首先有请我们的“流式专家”王慧君教授谈谈，流式细胞术在WM诊断中的具体作用以及应用前景。
王慧君教授：总体而言，在B淋巴细胞增殖性疾病（B-LPD）的诊断中，流式细胞术也起着重要的辅助作用。流式检测的特点是比较直观，采用标准化的检测方法和流程，可保证结果的可靠性和准确性。。
鉴别WM与其他B-LPD，CD5、CD10是关键标志
在WM与其他B-LPD的鉴别中，CD5、CD10是十分关键的标志。由流式细胞仪结果分析图可见，绝大多数典型的WM患者B细胞呈现CD5、CD10阴性，只有10%-20%左右可能出现CD5、CD10或CD23阳性。其他B-LPD如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤等CD5或CD10呈阳性，通过这一点可将WM与其他B-LPD进行初步区分。
在CD5、CD10阴性的小B细胞淋巴瘤里，毛细胞白血病的CD25、CD103、CD11c以及CD19、CD20、CD22等B细胞相关普遍标志均呈现强阳性，因此临床上也十分容易与WM区别。
WM与边缘区淋巴瘤（MZL）的区分难度更大一些，二者的鉴别可以关注膜表面IgM，还有CD79b。WM中IgM和CD79b呈强阳性，CD22弱阳性，与MZL有所不同。另外，MZL在临床上惰性更为明显，多数MZL患者临床上以脾大表现为主。
区别多发性骨髓瘤，重视CD117、CD120免疫表型
在浆细胞的分化方面，WM浆细胞免疫表型较正常，表达CD38、CD138、CD19、CD27、CD81，但不表达CD56，基本不表达CD117、CD120等，通过这一点可以和多发性骨髓瘤区分开，因此需要尤其重视。
另外，由于骨髓的敏感性比外周血高一个等级，所以通常WM诊断工作中送检的样本以骨髓为主。流式细胞术的检测报告不仅描述了免疫表型正常或异常、具体情况如何，还可对细胞的比例作出报告，因此建议第一管骨髓样本送检流式细胞术，以减少骨髓稀释的可能性。
病理检查：多种因素综合分析，助力临床鉴别WM
易树华教授：在WM的诊断鉴别中，病理检查有何意义？
孙琦教授：组织病理检查在WM的诊断中意义重大。每一种类型的小B细胞淋巴瘤都有其独特的组织形态学特点，这对于鉴别诊断至关重要。临床上，WM主要侵犯淋巴结和骨髓，病理诊断主要基于组织结构、细胞分布、细胞成分和细胞形态等几个层面：
WM累及淋巴结的表现
WM与其他小B细胞淋巴瘤在淋巴结中的表现有所不同。通常情况下，WM患者的淋巴结保留了相对正常的免疫结构，而其他类型的小B细胞淋巴瘤则更容易对淋巴结结构产生明显破坏。
滤泡性淋巴瘤肿瘤细胞通常呈现明显的滤泡样生长方式，滤泡大小和形状相似，界限不清晰。这些肿瘤性滤泡主要由中心细胞和中心母细胞以不同比例组成，临床上通常称为“葡萄干样细胞”或“笑脸细胞”；慢性淋巴细胞白血病患者通常整个淋巴结结构完全破坏，肿瘤细胞呈现弥漫性生长的特点，小淋巴细胞散落在由粘液细胞或幼淋巴细胞感染形成的结节区，这种现象常被形容为“蓝天白云”现象；套细胞淋巴瘤的细胞形态非常单一，可以呈现套区的生长方式，也可以接近弥漫性的生长模式。
总之，这些不同的生长模式和细胞形态为鉴别诊断WM与其他类型小B细胞淋巴瘤提供了重要依据。
WM累及骨髓的表现
WM侵犯骨髓时鉴别起来更具挑战性。根据临床经验，WM患者骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（无论数量）。相比之下，其他类型的小B细胞淋巴瘤在骨髓中也有其独特的特点，如滤泡性淋巴瘤，其肿瘤细胞通常沿着骨小梁生长，甚至环绕生长。
基因检测：诊断预后同时兼顾，赋能治疗药物选择
易树华教授：基因检测在WM诊断中具重要价值。WM患者中MYD88突变和CXCR4突变的发生率极高。那么，基因突变检测对鉴别诊断的价值如何呢？
李剑教授：基因突变检测对WM具有多方面的临床价值：
一、诊断价值。WM患者中MYD88 L265P突变者占90%以上，此外部分WM患者还存在CXCR4突变情况。过去国内研究报道WM患者中MYD88突变比例仅为50%-60%，这可能是检测方法本身的局限性所致。近年来，通过提高检测精度，例如使用二代测序技术或AS-PCR等，临床发现WM患者中MYD88突变型的比例已超过90%。
二、明确的预后预测价值。MYD88野生患者的预后在WM患者里是差的。
三、对药物选择的价值。MYD88突变患者选择BTK抑制剂能够获得更好的临床治疗效果。
因此，无论是从诊断、预后分层还是治疗选择的角度来看，MYD88和CXCR4基因的检测都具有非常重要的意义。在送检工作中，有两点需要特别注意：首先，应尽量选择肿瘤负荷较高的组织进行检测，因为WM患者外周血中的肿瘤细胞数量非常少，这意味着仅靠外周血检测突变情况或许意义不大。相比之下，选择骨髓或淋巴结活检阳性的组织标本进行检测可能会获得更高的阳性率。其次，尽可能选择一些高精度的检测方法，如高通量的测序技术。
邱录贵教授同样十分认可MYD88和CXCR4突变在WM诊断和鉴别中的价值，并补充道：MYD88突变虽不是WM所特有的，但确实是比较容易实现鉴别的。队列研究已经证实，中国患者的MYD88突变比例略低于国外。另外，基因检测时，需注意送检标本的质量以及检测方法的正确，在低肿瘤负荷的情况下，应该尽可能分选CD19阳性的B细胞来进行检测，因为这些细胞突变比例在90%以上。
WM和SMZL的鉴别：综合考虑全面分析，诊断旨在有效治疗
易树华教授：如何鉴别区分WM和SMZL？
邱录贵教授：在WM早期阶段，患者可能会出现免疫球蛋白升高、白细胞升高或淋巴细胞升高等症状，但淋巴细胞升高一般不十分明显，通常计数在20000-30000/mm3之间。随着病情发展，WM患者可能会出现较明显的贫血或出血症状。相比之下，SMZL患者外周血的白细胞和淋巴细胞数量通常非常高，并且往往在疾病晚期阶段才会出现贫血症状。此外，SMZL患者脾脏肿大的情况通常更加明显。
总体而言，通过系统的流式细胞术免疫表型分析，结合细胞遗传学及分子生物学检查，可以对多数B-LPD进行诊断与鉴别。大多数情况下，B-LPD的诊断与鉴别并不至太困难。在WM和SMZL的鉴别上，可重点观察基因突变情况。虽然SMZL和WM都存在MYD88基因突变，但SMZL中只有5%左右。
值得注意的是，临床上的鉴别诊断终究旨在有效治疗，在治疗原则不存在显著差异的前提下，不是必须实现WM和SMZL的明确区分。尤其是对于MYD88突变型WM患者，在治疗方面，BTK抑制剂泽布替尼单药治疗显示了明显的治疗效果，该方案也被指南推荐为一线治疗方案。从治疗现状看来，泽布替尼或许是当前临床所具备的最有效的药物方案。
总结
邱录贵教授：WM被纳入罕见病目录具有十分重要的意义，不仅能为患者带来更多的医疗资源和医保政策支持，还能促进学界投入疾病研究以及企业投入药物开发，这也推动了临床更加积极地去探索精准的诊断手段，以期加强对WM的治疗和管理。临床上，WM诊断缺乏单个的“金指标”。而需要将患者病史、免疫学检测、影像学检查、病理检查、高危突变检测等多方面的检查结果综合起来考量判断，并要注意与SMZL作出鉴别，以实现更好的管理和治疗。
——内容根据邱录贵教授、易树华教授、李剑教授、孙琦教授、王慧君教授在《围炉华氏》栏目第一期“围炉会”上的主题发言整理
中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项
获省部级成果一等奖2项
中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第六届委员、学术秘书
中国华氏巨球蛋白血症工作组组长
中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国实验血液学会血液免疫学组委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员
天津市血液与再生医学会第一届委员
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心访问学者
2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心博士后
以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版） 》。副主编论著1部，参编论著5部。《中国肿瘤临床》青年编委，《白血病・淋巴瘤》通讯编委
获得国家自然科学基金3项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项
北京协和医院血液内科主任
中华医学会血液学分会委员
北京医师协会血液科医师分会副会长
北京医学会血液学分会委员
中华医学会血液学分会罕见病学组副组长
中华医学会血液学分会白血病学组委员
中华医学会血液学分会浆细胞学组委员
中华血液学杂志编委
中国医学科学院血液病医院病理中心副主任
中国中西医结合学会检验医学专业委员会血液病实验诊断学组副主任委员
中国医药质量管理协会流式与细胞鉴定质量管理学组常委
中国免疫学会血液免疫分会临床流式细胞学组常委
天津市抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会慢性淋巴细胞增殖性疾病工作组副组长
从事血液系统疾病的临床诊治多年，目前主要研究方向为血液病临床流式细胞学，所在实验室为国内第一家同时通过ISO15189和CAP认可的血液病理综合实验室，执笔并参与撰写多篇临床流式细胞学相关指南与专家共识
中国医学科学院血液病医院病理中心副主任
国家卫健委淋巴瘤专科建设项目病理组成员
中国老年医学学会病理分会常委兼总干事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中华医学会病理学分会淋巴造血学组委员
中华医学会血液学分会实验诊断学组委员
天津市血液病医疗质量控制中心委员
毕业于中国协和医科大学病理学专业，主要从事血液病理综合诊断。发表多篇论著，参编专著六部，主要参与国家级、天津市和院校级课题6项
*以上排名不分先后
正如《第二批罕见病目录》更新与发布的初衷，纳入目录的病种希望得到国家政策方面的倾斜、临床专家的关注及广大药企的支持等。在国家政策层面，2023年12月13日，国家医疗保障局公布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2023年）》，泽布替尼一线治疗CLL和WM适应症均新增纳入医保报销范畴。在临床专家层面，感谢本期邀请到的专家和更多的临床血液肿瘤同道，关注WM诊断困境与突破，将WM规范化诊断和治疗带给更广范的临床工作中。
而百济神州，在泽布替尼全球市场高速放量的同时，在国内市场成为唯一一个一线CLL/SLL和WM均可医保报销的新一代BTK抑制剂，希望助力更多患者的全面获益。
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