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EGFR突变早期NSCLC的围手术期治疗策略：当前证据和未来挑战（下）

2023年11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

3年奥希替尼辅助治疗被认为是携带常见致敏EGFR突变的完全切除I至IIIA期NSCLC患者的新标准。与安慰剂相比，这种治疗方法显著延长了无病生存期和总生存期，并在预防脑转移发生方面发挥了重要作用。然而，仍有许多问题没有得到解答，包括这种治疗的最佳持续时间，是否所有患者都从辅助奥希替尼中获益，以及辅助化疗在这一人群中的作用。近期，JTO发布的一篇综述，讨论了EGFR突变早期NSCLC过去和当前的治疗方案，以及应解决的临床挑战，以优化该患者人群的治疗结果。

EGFR突变NSCLC术后辅助免疫治疗

辅助免疫检查点阻断剂（ICB）在EGFR突变NSCLC中的作用仍存在争议。尽管IMpower 010和PEARLS/KEYNOTE-091试验均允许EGFR突变阳性NSCLC患者入组，但这两项试验均无法明确说明ICB在该人群中的获益。有趣的是，IMpower 010中按PD-L1状态进行的亚组分析表明，PD-L1阳性EGFR突变NSCLC患者可能从阿替利珠单抗辅助治疗中获益（HR＝0.57，95% CI：0.26-1.24），而一旦PD-L1阴性NSCLC患者纳入分析，阿替利珠单抗的DFS获益将丧失（HR 0.99，95%CI：0.60-1.62）。此外，在PEARLS/Keynote-091试验中，在EGFR突变亚组中意外地观察到辅助帕博利珠单抗的DFS获益，但未根据PD-L1状态报告获益。尽管很难从亚组分析中得出明确结论，尤其是在两项试验均未强制进行生物标志物检测时，但无论PD-L1表达如何，辅助ICB单药治疗均不适用于EGFR突变NSCLC。

在EGFR/ALK野生型转移性NSCLC中，高PD-L1表达（PD-L1≥50%）对ICB作为单药治疗具有预测价值，而其在辅助治疗中的预测价值更具争议。对于切除的EGFR突变NSCLC，PD-L1表达被发现是DFS和OS的不良预后生物标志物，可能是因为PD-L1大于1%的肿瘤具有显著更高的TP53突变率（36.1% vs 15.6%，p <0.04），主要是错义突变。

PD-L1高表达也与转移性环境中EGFR TKI（包括奥希替尼）的原发性耐药相关。然而，在FLAURA试验的事后分析中，奥希替尼的临床获益不受PD-L1表达状态的影响（<1%或≥1%），但高PD-L1表达者的数据尚未公布。为此，通过PD-L1状态分析的ADAURA试验结果与识别辅助奥希替尼的治疗意义高度相关。辅助ICB的作用可能在预测显示原发性TKI耐药的患者中进行探索，尽管仍在等待早期识别这些患者的可靠生物标志物。

最后，在III期NSCLC中，在35例EGFR突变III期NSCLC患者中进行的PACIFIC试验（在同步放化疗后测试度伐利尤单抗与安慰剂）的事后分析报告显示，在该人群中，度伐利尤单抗与安慰剂相比无获益（中位DFS：11.2 vs 10.9个月，HR 0.91，95% CI：0.39-2.13;中位OS：46.8 vs. 43.0。因此，ICB和MRD在确定接受巩固治疗方法的最佳人群中的作用在该NSCLC亚组中仍存在争议。两项正在进行的试验探索了EGFR突变III期NSCLC的巩固EGFR TKI方法（NCT 03521154，NCT 05170204）。

EGFR突变NSCLC的新辅助治疗策略

在具有里程碑意义的CheckMate 816研究之后，新辅助纳武利尤单抗+铂类双联化疗已被确定为可切除EGFR/ALK野生型NSCLC的新SoC（肿瘤3-4 cm或淋巴结阳性）。最近，来自AEGEAN、NEOTORCH（均在EGFR/ALK野生型NSCLC中进行）和KEYNOTE 671试验，在可切除的NSCLC中，ICB加铂类化疗与安慰剂加化疗相比，同样显示出改善的病理完全缓解（pCR）率和无事件生存率。值得注意的是，在KEYNOTE 671试验中，分子检测未被强制要求，纳入的EGFR和ALK阳性肿瘤数量有限。尽管帕博利珠单抗在该人群中产生了无事件生存获益，但亚组分析是探索性的，没有把握得出确切结论。尽管仍有许多未回答的问题，包括术后是否应继续辅助ICB，另一个相关的问题是对于患有可切除的癌基因驱动的肿瘤的患者，最佳治疗应该是什么。

鉴于在转移性背景下观察到的EGFR TKI的高缓解率，新辅助TKI策略已探索了一段时间。迄今为止进行的唯一一项随机试验是II期EMERGING-CTONG 1103试验，该试验入组了72例患者，并比较了新辅助/辅助厄洛替尼与顺铂和吉西他滨在IIIA期至N2 EGFR突变NSCLC患者中的疗效。尽管该试验未达到总体缓解率（ORR）的主要终点（ORR：54.1% vs 34.3%，p＝0.092），最终未改善OS（中位42.2个月 vs 36.9个月，HR 0.83，95% CI：0.47-1.47，p＝0.513），厄洛替尼组的PFS显著改善（中位21.5个月 vs 11.4个月，HR 0.39，95% CI：0.23-0.67，p < 0.001）。但在其他情况下，在厄洛替尼组中未观察到pCR，主要病理学缓解（MPR）率为9.7%。

在其他单臂新辅助EGFR TKI试验中也出现了类似的中度病理学缓解，MPR率范围为7.7%-24.2%。最近，NEOS试验在40例IIA至IIIB期（T3-4/N2）EGFR突变NSCLC患者中评价了奥希替尼新辅助治疗6周的疗效。尽管主要终点ORR令人鼓舞，为71.1%，显微镜下切缘阴性（R0）切除率为93.8%，不良反应特征可接受，但MPR率仅为10.7%，pCR为3.6%。然而，在另一项纳入27例EGFR突变IB至IIIA期患者的II期试验中，新辅助奥希替尼报告的ORR和MPR分别为52%和15%。中位无病生存期（DFS）为32.4个月。尽管所有入组的患者都患有可手术切除的疾病，但仍有11%的患者转为明确的放化疗。这些低病理学反应可能由TKI的作用机制解释，TKI施加选择性压力以控制细胞增殖;因此，总是驱动抗性亚克隆的发展，因此，在大多数患者中不能达到足够的细胞毒性来根除癌细胞。此外，当EGFR TKI在转移性环境中停用时，已经充分描述了导致疾病加速进展的爆发反应，这与此一致。总之，这些结果提示新辅助EGFR TKI单药治疗可能不足以提高可切除EGFR突变NSCLC患者的治愈率。 根据这些发现，联合策略可能在未来的试验中受到青睐。因此，在NeoADAURA试验中（NCT04351555）评价了新辅助奥希替尼联合铂类双联化疗与奥希替尼单药治疗的比较，单独化疗作为对照组。鉴于EGFR TKI联合培美曲塞铂类药物化疗在晚期NSCLC中的安全性和疗效可接受，新辅助治疗中的联合治疗是合理的。然而，考虑到在转移性环境中观察到的间质性肺病风险，应谨慎使用ICB与EGFR TKI联合治疗，即使采用序贯方法。是否应在早期环境中评价其他新型治疗药物（如抗体-药物偶联物）将取决于晚期试验的安全性和疗效信号，无论是单药或与EGFR TKI联合使用。

癌基因驱动的NSCLC新辅助治疗试验的终点

在新辅助和辅助EGFR TKI经验之后，其他癌基因亚型可能会效仿（表2）。值得注意的是，在许多围手术期试验中，病理反应被选为主要终点，这可能是由于所需的随访时间较短，并且辅助试验中越来越多地接受早期终点，如DFS。然而，临床医生需要认识到这些终点的局限性和一类治疗的影响。例如，考虑到TKI停药后DFS曲线的收敛，DFS可能不是辅助EGFR TKI试验中最合适的终点，但OS也受到对照组中进展时接受EGFR TKI的患者数量的影响。对新辅助TKI的病理学应答也未被验证为OS的替代指标。考虑到这些因素，新的终点，如ctDNA清除率，有可能弥补传统终点的差距，以进一步完善风险分层和个性化辅助治疗方案。最后，手术终点，如术后30天的发病率和死亡率，应作为N2疾病的特定结局。

表2.正在进行/即将进行的癌基因驱动的NSCLC围手术期试验

综上所述，在DFS和OS改善的基础上，奥希替尼辅助治疗已成为EGFR Del19或L858R突变的完全切除IB至IIIA期NSCLC患者的新SoC。未来的研究应侧重于确定不需要奥希替尼辅助治疗或需要更强烈的辅助治疗或监测的患者。MRD和共突变似乎是选择这些患者的有希望的预后生物标志物，但应在RCT中进行评估。最后，新辅助或巩固EGFR TKI的作用需要进一步的临床数据。随着医疗成本的不断增加，未来的研究也应着力于优化治疗和给药方案。

参考文献

Remon J, Saw SPL, Cortiula F, et al. Perioperative Treatment Strategies in EGFR-Mutant Early-Stage NSCLC: Current Evidence and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023 Sep 30:S1556-0864(23)02261-X. doi: 10.1016/j.jtho.2023.09.1451.

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