多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性较大的血液恶性浆细胞疾病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞。MM预后的个体差异较大，因此需要分层诊断和治疗。过去十年间，随着新型药物的应用，MM的临床疗效有了明显改善。包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗 CD38 单克隆抗体在内的新药的应用，为适合移植（TE）和不适合移植（TNE）的患者带来了前所未有的疗效。然而，对于伴肾功能不全的MM患者，治疗面临着一定的挑战。本期【肿瘤资讯】邀请北京大学第一医院董玉君教授，针对“肾功能不全MM患者的治疗选择”展开精彩讲解，详情如下。
2001年7月获得北京大学医学部临床医学博士学位，2003年3月-2006年6月期间，在美国国家肿瘤研究所（NCI/NIH）从事博士后研究工作
回国后主要从事血液肿瘤诊治工作，研究方向为浆细胞病和造血干细胞移植
中华医学会血液学分会第8，9，10届青年委员会委员
中华医学会血液学分会实验诊断学组成员
主持省部级以上基金5项
第一作者或责任作者发表SCI论文10余篇
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肾功能状态显著影响多发性骨髓瘤患者的生存
肾病是MM最常见的并发症之一。约50%的MM患者会在病程中某一时间出现急性肾损伤(AKI)或慢性肾脏病(CKD)。在新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者中，20%-50%在诊断时已有AKI或CKD。MM患者中发生需透析的严重急性或慢性肾衰竭的比例一般为1%-3%，但有文献报道这一比例最高可达12%。
导致MM患者肾功能损伤的原因很多，其中由于骨髓瘤细胞分泌的游离轻链超过近端小管最大重吸收能力而导致的管型肾病是最主要的原因。除此之外，轻链型肾脏淀粉样变和单克隆免疫球蛋白沉积病等肾小球损害也是常见的病理类型。非肾性原因包括高钙血症、高尿酸血症、高粘滞综合征、脱水、肾毒性药物、造影剂、感染等也可能诱发和加重肾损伤。
目前的证据表明，合并肾功能不全的MM患者预后更差。肾功能不全是MM独立的不良预后风险因素。一项纳入2005-2019年123个MM RCT的荟萃分析显示，肾功能不全(RI)患者疾病进展或死亡的相对风险（RR）要高于肾功能正常的患者，NDMM的RR为1.07（1.001-1.046），复发难治性MM（RRMM）的RR为1.20（1.003-1.431）。
肾功能受损MM的治疗目标，是需要在早期改善患者的肾脏功能，以达到延长生存的最终目的。因此，早期降低血浆游离轻链尤为重要。无论是IMWG还是中国MM肾损伤诊治共识，都把MM诊断后早期立即开始抗骨髓瘤治疗，减少血浆游离轻链的毒性负荷，以迅速恢复肾功能作为主要的治疗目的。无论在临床实践还是临床研究中，都已经证明，抗骨髓瘤治疗后，肾功能改善预示更好的生存结局。对于MM肾损伤的预防和管理，要求临床医生在实践工作中注意多方面细节，包括仔细评估患者基线肾功能、合并症和肾毒性风险，充分水化、积极纠正肾损伤可逆因素如高钙血症、高尿酸血症，碱化尿液，监测血清钙、维生素D、甲状旁腺激素，按基线肾功能不全调整化疗药物剂量等，需要精细化全程管理，才能达到最终的目标。
MM伴肾损患者的治疗选择
新药时代，多种药物肾损患者无需调整剂量
目前比较公认的结论是，基于蛋白酶体抑制剂和地塞米松的三联方案是MM伴肾损伤患者的首选主要基础方案。伴随着新药时代以及对药代动力学了解的加深，有多种药物已被证明在MM伴肾损患者中使用无需调整剂量。下表所列的药物例如硼替佐米，卡非佐米，泊马度胺等，都无需调整剂量（图1）。
图1 新药时代多种药物肾损患者无需调整剂量
Connect® MM Registry是一项真实世界研究，回顾性分析了一线接受RVd治疗≥3周期的总体疗效与安全性。队列中包括了适合移植与不适合移植的患者，无论是哪种类型，所有接受RVd治疗的TE或TNE患者都观察到了肾功能改善，包括中度以及重度肾功能不全患者。值得一提的是，在临床中，医生对使用来那度胺的剂量是否需要调节是有顾虑的，但来那度胺的疗效也是肯定的。
目前，对于新一代蛋白酶体抑制卡非佐米的研究越来越多。卡非佐米可用于肾功能不全患者且无需调整起始剂量。原因是卡非佐米主要通过肽酶裂解和环氧化物水解被快速代谢，给药24小时内25%以代谢物形式在尿中排泄。原形化合物通过尿和粪便排泄的量可忽略不计（占总剂量的0.3%）。因此卡非佐米在任何程度肾功能不全的患者中均是安全的，无需调整起始剂量。
Kd较Vd显著改善生存获益，且不受基线肾功能影响
ENDEAVOR研究比较了Kd56方案和Vd方案在RRMM人群中的疗效。在这个研究中入组患者的要求是CrCL ≥15 mL/min。在各肾功能亚组中都可以观察到Kd56方案较Vd均有生存和缓解获益，Kd56方案 vs Vd方案在RRMM人群可以取得更深的缓解（ORR 77% vs 63%, p＜0.0001）和更长PFS（18.7m vs 9.4m, p＜0.0001），提示卡非佐米的临床获益不受基线肾功能影响（图2）。
图2 ENDEAVOR研究主要结果
真实世界研究结果也证实了这一点。 来自美国社区医院门诊数据的一项研究，分别对2线经治（2L）和2-4线经治（2-4L）MM患者两个队列进行分析，比较的是Kd vs Vd两个方案。结果显示，接受Kd治疗可使半数以上的患者到达肾脏缓解，且较Vd缓解时间更快，这也是临床中非常愿意见到的，因为更快的缓解能够带来更长的生存（图3）。
图3 美国社区医院真实世界研究Kd vs Vd的主要结果
在Kd基础上加入CD38单抗可进一步改善RI患者PFS获益
在Kd基础上联合CD38单抗会带来怎样的疗效呢？CANDOR研究纳入466例RRMM患者，证实了DKd较Kd在RRMM人群可以取得更深的缓解（ORR 84.3% vs 74.4%, p=0.0040）和更长PFS（28.6m vs 15.2m，HR 0.59 (0.45–0.78)）。在2022年公布的PFS亚组分析中，在各肾功能亚组同样可以观察到DKd较Kd均有生存获益；今年又公布了OS的结果分析，可以看到CrCl＜50ml/min患者DKd组生存获益更显著（图4）。
图4 CANDOR研究主要结果
IKEMA研究是在Kd的基础上加入了另一种CD38单抗Isatuximab。亚组分析表明，在伴肾损的RRMM患者中ISA-Kd方案较Kd方案可以取得更深的缓解（ORR 93.1% vs. 61.1%, p＜0.0001）和更长PFS（未达 vs . 13.4m, HR: 0.27; 95% CI: 0.11–0.66）。这个数据是非常令人印象深刻的。在非肾损RRMM患者中两组PFS/ORR结果无明显差异，提示ISA联合Kd的方案可以改善RRMM伴肾损患者的生存和缓解率（图5）。
图5 IKEMA研究主要结果
肾损MM患者其他治疗选择
其他的治疗选择，包括了以Selinexor为基础的方案。一项回顾性研究分析2020年-2022年15例 RRMM伴血液透析依赖的RI患者应用至少一个剂量Selinexor方案，包括Xd, XVd, XPd, XKd。结果表明，所有人群的ORR可达 40%，X-based三药联合治疗患者，ORR 为37.5% (95% CI, 8.5, 75.5)，Xd两药组ORR为 42.9%。所有人群中位PFS 4.3月，TCT（3重经治）MM为4.8月，PT（5重经治）MM为5.2月。在这样一组既往接受过多线重度治疗的患者中能取得如此疗效，是相当不错的。
肾损MM与移植：RI患者中ASCT的临床地位尚待探讨
自体造血干细胞移植(ASCT)是年龄＜70岁的初治多发性骨髓瘤患者的一线治疗手段。在新药时代，IFM2009等多项临床研究均证实MM患者可以从ASCT获益，但对于伴肾功能不全的MM目前国内研究较少，在实际的临床工作中，医生对于ASCT是有顾虑的。目前对于这部分患者，ASCT的临床地位还没有共识。
有研究表明，重度肾功能受损患者ASCT后中位髓系造血重建时间与肾功能正常及肾功能中度受损者造血重建时间差异无统计学意义，但接受ASCT患者的疗效优于未接受ASCT的患者。一项研究纳入2000年-2020年期间39例NDMM IIIB期(D-S分期)患者，并伴有透析依赖性肾功能不全，在3-4个疗程的诱导治疗和ASCT后第100天，根据肾脏反应和ASCT的实现情况，比较诊断伴有透析依赖性肾损伤MM患者的PFS和OS。结果表明，接受ASCT患者3年的PFS和OS均优于未接受ASCT的患者。法国骨髓移植和细胞治疗协会一项前瞻性研究，收集了50例NDMM患者，在ASCT时血清CrC1<40ml/min，年龄最高65岁，接受V-based方案的诱导治疗，并且在移植前至少获得PR，美法仑的推荐剂量为140mg/m2。在ASCT后100天，49%的患者血液学缓解改善，从PR到VGPR(18%),从PR到CR/sCR(11%)，从VGPR到CR/sCR(20%)。最佳疗效为5%的PR，34%的VGPR，47%的CR和11%的sCR。研究结果提示即便是在肾损患患者，HDM+ASCT也被证明是安全和有效的。当然这仍需要更多的数据来进一步证明。
总结
MM合并肾损伤发生率高且预后差，因此在新药时代尽早启动抗MM治疗，有效改善患者肾功能，并进行充分肾脏支持治疗和预防管理，以延长生存。目前的证据表明，RI和透析依赖患者仍可接受ASCT且获得生存获益。
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