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许子宜博士：驱动基因阳性NSCLC免疫治疗的十字路口——何去何从？

01月05日

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本期解读文献：致癌基因驱动NSCLC免疫治疗的十字路口

本期解读嘉宾：广东省人民医院-许子宜博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

尽管目前的研究证据指向PD-1/PD-L1抑制剂可能对驱动基因突变阳性的NSCLC疗效有限，但考虑到不同基因亚型的NSCLC生物学行为差异较大，特定驱动基因改变介导的肺癌可能对免疫治疗的敏感度有较高的异质性，因此在临床决策中尤应慎重考虑。比如，携带BRAF基因或KRAS和TP53共突变的NSCLC最能从ICI治疗中获益，而EGFR突变、ALK或ROS1重排的NSCLC最可能出现PD-L1和TMB低水平，最终导致肿瘤微环境中免疫浸润减少，对ICI产生原发性耐药。目前对于驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗疗效数据多来自回顾性的免疫单药研究，尚未有前瞻性的基于ICI的联合治疗疗效数据报道。这主要是因为携带常见驱动基因突变的患者通常被临床研究排除在外，或研究设计中不要求进行全基因组测序。本综述的作者认为，了解并熟知NSCLC的基因组学和免疫表型有助于筛选最可能从免疫治疗中获益的患者人群，联合使用针对免疫抑制机制的相关药物可能提高肿瘤的免疫原性，从而改善驱动基因阳性NSCLC对ICI治疗的敏感度。在此背景下，这篇综述总结了关于NSCLC各种致癌驱动基因作用于TME及影响ICI应答的现有证据，对ICI应用于不同突变类型肺癌的临床问题提供了很好的汇总，有助于临床决策。此外，作者讨论了可能的突破口，以克服由致癌基因引起的ICIs的原发性耐药，对未来的临床研究和转化医学提供了思路。
从临床数据来看，常见于不吸烟患者的驱动基因突变对于ICI的敏感度较低，临床疗效较差，比如无论是常见还是罕见的EGFR突变NSCLC患者，经TKI治疗失败后接受PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗的效果不显著，总生存期相较于后线多西他赛治疗无改善（OAK研究）。同样，HER2突变、ALK或ROS1重排的NSCLC患者对免疫单药治疗的反应不佳，RET融合NSCLC对免疫单药治疗的疗效在不同的回顾性研究数据中存在争议。对于不吸烟患者常见的驱动基因突变，仍应优先考虑靶向治疗，只有在RET重排、HER2突变的一线靶向药物不可及或效果不明确的情况下，一线仍应选择免疫联合化疗；对于TKI治疗失败的后线治疗也仍可将ICI单药治疗作为可选策略之一。而对于常见于吸烟患者的驱动基因改变比如KRAS突变的生物学异质性较强，携带KRAS和TP53共突变的NSCLC患者可以从单药抗PD-(L)1治疗中获益，而伴有STK11和/或KEAP1共突变的KRAS突变型患者预后通常较差。不同驱动基因在塑造肿瘤微环境中发挥着重要作用，其中可能有与ICI耐药相关的机制。比如，在小鼠模型上发现的致癌信号通路激活损害肿瘤的免疫原性，从而通过几个关键过程促进对ICI的耐药，包括T细胞排斥、诱导调节性T细胞和髓系抑制细胞、IFNγ信号功能失调和PD-L1表达增加等。驱动基因突变促进TME中的免疫抑制性细胞因子，也可导致ICI耐药。免疫代谢异常和T细胞启动和共刺激受损也同样可能导致免疫抑制。由此看来，联合治疗可能是克服免疫耐药的重要途径，比如，靶向治疗可能促进抗PD-(L)1单抗引发的抗肿瘤免疫反应，从而协同ICI作用，具有一定的理论基础，也在小鼠模型上得到初步验证，但在临床试验中观察到的联合治疗毒性较大，疗效不甚理想；ICI联合化疗和抗血管生成治疗的证据最早来自于IMPOWER150研究，在其亚组分析中，KRAS和TP53共突变的NSCLC患者从化疗联合免疫治疗加贝伐珠单抗治疗中的获益最大，而KRAS和STK11/KEAP1共突变亚组不论何种治疗方式其生存获益相似；与化疗联合贝伐珠单抗相比，具有经典EGFR突变的亚组接受撕咬联合治疗的PFS和OS显著延长。其余的联合治疗靶点还包括耗竭T细胞的共抑制受体和标志物CTLA4、LAG3和TIM3，还有共刺激分子，例如OX40、CD27、CD28、CD137和GITR，相关的靶向治疗药物也正在开发中，包括双特异性抗体或其他结构的T细胞受体结合剂等。随着免疫逃逸途径的不断发现，未来可能会有更多成功的转化，有助于制定更有效的联合治疗策略。

许子宜

医师、博士

广东省人民医院肺癌研究所肺内科医师
肿瘤学博士毕业于北京协和医学院
BMC Cancer 期刊编委会成员
Thoracic Cancer 期刊、《中国肺癌杂志》期刊审稿人
研究方向：
晚期肺癌抗血管生成药物联合治疗模式的真实世界研究
可切除肺癌围术期免疫治疗疗效及预测指标的前瞻性研究
ctDNA预测可切除肺癌术后复发与生存的探索性研究
研究成果：
已发表一作/共一SCI文章10余篇，累计影响因子超过40分；中文核心期刊论文5篇；研究成果多次在WCLC会议进行壁报展示，并于CSCO年会口头汇报交流

At the crossroads of immunotherapy for oncogene-addicted subsets of NSCLC

致癌基因驱动NSCLC免疫治疗的十字路口

来源：Nat Rev Clin Oncol

摘要

非小细胞肺癌（NSCLC）已成为精准医学的典型范例，通过发现多种特定致癌驱动基因突变定义了许多疾病亚型，并开发了一系列分子靶向治疗方案。在过去的十年里，针对NSCLC的免疫检查点抑制剂（ICIs）的研发取得了快速进展，特别是针对PD-L1-PD-1通路用于NSCLC治疗的ICIs。尽管许多主要的NSCLC致癌基因突变与对ICIs的原发性耐药有关，但某些对特定靶向治疗高度敏感的致癌基因突变亚型患者或将从免疫治疗中获益。然而，致癌基因相关NSCLC的有效免疫治疗方法的开发面临诸多挑战，包括缺乏可用于筛选免疫治疗优势人群的有效预测性生物标志物，以及在ICIs和靶向治疗的联合应用上认知有限。因此，ICIs单药或与化疗联合使用，甚至与分子靶向药物联合使用是否能够在特定致癌基因突变的背景下提供与其他未经筛选NSCLC人群中观察到类似生存获益，仍然是一个悬而未决的问题。在本综述中，我们将讨论致癌驱动基因突变对ICIs疗效和肿瘤免疫微环境的影响，以及可以着手的潜在突破口，以克服致癌基因驱动NSCLC免疫治疗所应对的挑战。

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