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TAILOR研究大获全胜，秦叔逵教授、李进教授共议结直肠癌治疗策略与未来

2016年07月09日

整理：Charles

来源：肿瘤资讯

该研究在全球首次确证西妥昔单抗联合FOLFOX能够为中国的RAS野生型转移性结直肠癌患者带来显著的生存获益，疾病缓解率达到61.1%，疾病进展风险显著降低31%，死亡风险降低24%。同时，为了提高大众对结直肠癌的防控意识、普及科学知识及了解先进的治疗方式，由中国临床肿瘤学会（CSCO）主办、默克公司支持的中国首个结直肠癌防治项目——“肠久关爱行动有我” CSCO-默克结直肠癌防治项目也在新闻发布会现场正式启动。

肿瘤资讯：很高兴秦教授、李教授作为PI的TAILOR研究取得了很好的阳性结果，可谓大获全胜，首先邀请秦教授为我们介绍一下TAILOR研究的设计思路和结果

秦叔逵教授： 首先，结直肠癌发病率增高，晚期病人增多，如何诊断治疗使患者获得更好的生存获益和生活质量，是我们面临的一大问题，存在巨大的临床需求。第二，基于OPUS研究，NCCN指南在2009年收录了西妥昔单抗联合奥沙利铂为主的FOLFOX-4方案以及XELOX方案，随后由于COIN研究和NORDIC VII研究否定了奥沙利铂为主的FOLFOX的方案，认为互相联合应用没有提高疗效，所以NCCN指南将西妥昔单抗联合FOLFOX-4方案删除。到2012年， FIRE-3研究发表，证明西妥昔单抗联合FOLFIRI方案的有效性，不论是客观有效率还是生存获益都结果一致，根据后续的一些研究结果NCCN指南又将西妥昔单抗联合FOLFOX-4方案收录。这样的来回折腾，说明学术界对此的争议较大。在此基础上，我们设计了TAILOR试验，目的是希望能够解决这样的争论。第三，很多研究如OPUS、CRYSTAL、V308、NORDIC、COIN等，都是欧美国家进行的，并没有中国的大规模随机临床研究数据，由于民族、人种的差异，高加索人与亚太人在遗传背景、发病原因、流行病学特征，甚至治疗策略上都有很大不同，这种差异会影响疾病的预后。因此，我们急切需要一个中国的临床研究和针对中国患者的数据为我国指南规范提供高级循证医学证据。

总结起来有三点：第一，有巨大的临床需求，第二，关于西妥昔单抗联合FOLFOX-4方案到底能不能有效，始终存在争议，第三，缺乏关于中国患者的资料，我们要结合国情。

这个研究是我和李进教授牵头，有国内26家中心共同参与，并在默克公司的支持下进行方案设计。我们最初想学习COIN、NORDIC、FIRE-3研究，但这些研究的设计比较复杂，实施起来存在各种问题，我们最后决定只解决关键问题，即FOLFOX方案加上西妥昔单抗对比FOLFOX方案单用到底能不能提高有效性和安全性。试验结果证明，TAILOR研究的成功不仅仅是我和李进教授的成果，也是集国内26家中心集体的智慧，是研究者、默克公司还有监察团队共同努力的结果。该试验结果一锤定音，解决了国际争议，同时获得了中国人自己的研究资料，实践证明，中国专家在孙院士、管教授、廖教授多年的带领下，不仅临床诊疗水平提高，研究水平也得到提高。TAILOR研究的结果数据强势可靠，过去FOLFIRI或者含CPT-11联合西妥昔单抗作为一线治疗，此后西妥昔单抗联合含奥沙利铂的FOLFOX-4方案也可向国家药监局提出申请，此外，含奥沙利铂的XELOX方案在中国同样有效。

肿瘤资讯：请问李教授，您如何看待TAILOR研究对临床实践的影响？

李进教授：众所周知，伊立替康或奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物的方案互为晚期结直肠癌的一/二线化疗方案是目前的标准。对于RAS基因野生型的患者，在一线使用西妥昔单抗时，能否联合FOLFOX方案，一直是多年来讨论的热点话题。由于部分临床研究的矛盾结果，美国NCCN指南曾经在2011年删除对FOLFOX+西妥昔单抗的一线联合方案的推荐，随着数据的积累和新临床研究的开展，2015年又将西妥昔单抗推荐一线联合奥沙利铂方案。但是，FOLFOX方案联合西妥昔单抗作为RAS野生型大肠癌患者一线治疗的标准一直未能有高级别的循证医学证据。TAILOR研究正是针对一线奥沙利铂方案是否能够联合西妥昔单抗的问题开展的大型临床试验。TAILOR研究采用的是FOLFOX4方案联合西妥昔单抗对比单用化疗作为研究策略。入组的患者是属于RAS野生型的转移性结直肠癌病人，主要研究终点为PFS，研究结果表明，与单用化疗相比，联合组改善了PFS，分别为9.2个月和7.4个月，HR=0.69（0.54-0.89），p=0.004。次要研究终点，ORR 61.1% vs 39.5%, OR =2.41,p<0.01； OS 20.7 vs 17.8，HR=0.76, p=0.02。这项研究是迄今为止国际上唯一前瞻性地入组RAS基因野生型大肠癌患者探索FOLFOX方案联合西妥昔的大型临床研究，对全球范围内规范一线靶向治疗有非常重要的指导价值。TAILOR的研究结果清楚的告诉了我们，一线使用FOLFOX方案时，西妥昔单抗可使RAS基因野生型患者获得生存时间和有效率上的获益；尤其值得提出的是，联合方案组的有效率提高了20%，部分原来不能手术的患者将获得根治切除的机会，从而获得长期生存的希望。

肿瘤资讯：TAILOR研究取得了令人欣喜的结果，请问秦教授是否有后续的临床试验计划呢？

秦叔逵教授：肠癌的未来治疗仅靠国内批准使用的XELODA，CPT-11、奥沙利铂、雷替曲塞四类化疗药和西妥昔单抗、贝伐珠单抗2种靶向药物，这6种药物是不够的。除此研究之外，现在我和李进教授牵头的还有一项关于呋喹替尼（小分子抗血管药物）进行肠癌三线治疗的研究。未来很长一段时间里，我们还是提倡多学科合作，多种治疗手段，多种药物有计划的合理运用。比如刚才李进教授提到的checkpoint抑制剂，即抗PD-1单抗，去年发表在新英格兰杂志上的一个小样本研究发现，错配修复基因与PD-1治疗有很好的联系，国外也正在紧锣密鼓地进行PD-1在结肠癌的临床试验。但即便如此，这种新的免疫治疗的有效率仅在20%-30%，即仍有70%左右的患者预后不佳，这些患者需要多学科综合治疗。结直肠癌未来的治疗模式肯定会结合化疗、免疫治疗、靶向治疗，有很多探索性的组合，这是我们需要研究的。

肿瘤资讯：请问李教授，您如何看待靶向药物在结直肠癌治疗领域的使用前景？

李进教授：目前，全球范围内已有5个靶向药物被批准用于晚期结直肠癌的治疗，包括针对EGFR的西妥昔单抗、帕尼单抗、针对VEGF的贝伐珠单抗、阿柏西普（ziv-aflibercept）以及一个小分子TKI-瑞戈非尼（主要针对VEGFR2、RET、RAF、KIT）。这些靶向药物的加入，丰富了结直肠癌治疗的手段，提高了肿瘤的缓解率，延长了总生存和无疾病进展生存时间。此外，由于化疗联合靶向治疗明显提高了有效率，对于一些潜在可切除的肝、肺转移病灶，采用化疗结合靶向治疗后，可使肿瘤显著缩小，最终达到根治性切除的目的，从而改善了这部分患者的预后。近期的研究发现，在使用抗EGFR单抗的过程中，多种因素可能导致耐药，其中HER2扩增可能是一个重要的原因。有文献报道，患者对抗EGFR单抗耐药后，血液ctDNA检测发现了HER2扩增，在联合曲妥珠单抗治疗后，患者的肿瘤再次缩小。这说明，靶向药物也需要与时俱进，不断探索，提高疗效。特别值得提出的是，近年来靶向免疫治疗的异军突起，引起科学界的广泛关注。免疫检查点靶向治疗在结直肠癌方面已经获得了良好的治疗效果；而靶向性的细胞免疫治疗已经在白血病和淋巴瘤的治疗方面获得了突破性进展，预期未来三至五年，在实体瘤的治疗，包括大肠癌方面，也会有所突破。因此，靶向药物在结直肠癌的临床实践中具有非常重要的地位，如何更好的使用靶向药物，为患者提高个体化的治疗策略是非常值得探讨的重要课题。

肿瘤资讯：最后，精准医学时代，大家都很关心结直肠癌治疗方式的未来走向，请问两位教授，您认为未来结直肠癌治疗方式是否会发生根本性的改变？

秦叔逵教授：精准医学时代，结直肠癌的治疗方式肯定会发生改变。目前，肺癌、乳腺癌、肠癌都有完备的分子分型，不同分子分型的信号传导通路与病理生理学特征都不同，未来的精准医学会根据病人的遗传信息，结合现在的深度测序技术与互联网时代的信息传播和大数据分析，在循证医学的基础上进行精确的诊断与治疗，肠癌肯定也是如此。目前对结直肠癌病人进行关键基因及全套基因测序仅需要数日的时间，但对测序出的海量数据的解读一直是难点。这方面，我们也在做一些前瞻性的研究，对筛选高危患者和相应人群的提前预防干预会有一点帮助。总而言之，未来的结直肠癌治疗模式肯定会发生根本性的改变。

李进教授：科学从来都不是一蹴而就的，肿瘤的治疗效果的提高也有一个不断积累的过程，也是一个承前启后、继往开来地不断开发新的治疗策略的过程。期望某个药物、某种疗法突然能彻底改变结直肠癌的治疗前景，在目前来看是不切实际的。比如，结直肠癌的术后辅助化疗、直肠癌的术前放化疗都是经过长时期的临床实践形成的可靠的标准治疗模式。在今后很长时间内，都将指导我们的临床实践，不可能短期内被精准医学领域获得的一些进步所颠覆。对于晚期结直肠癌，即便是目前关注度极高的免疫检查点调节剂，也不是百分之百有效。就目前临床研究的数据分析来看，只对部分敏感的患者有效，有效的预测因子还不够明确。但是，在精准医疗时代，随着对肿瘤驱动基因和肿瘤免疫调控机制的深入了解，我们有可能发现更多的结肠癌治疗的靶点，并研发出新型的靶向药物和免疫治疗药物，为晚期结直肠癌患者提供更多的治疗手段和方案。同时，在精准医疗时代，精准诊断也是一个非常重要的探索内容，为特定的肿瘤基因表型、免疫表型的患者制订合适的个体化治疗方案，让患者的生存时间更长、生活质量更佳，也是精准医学的重要内容之一。

责任编辑：Lilith