我国肝癌具有发病率高、初诊时大部分患者已失去手术切除机会的特点。尽管近年来肝癌系统治疗药物的发展，为这部分患者获得长期生存带来了新希望，但手术切除仍是肝癌最有效的治疗手段之一。转化治疗已成为中晚期肝癌的重要治疗手段，可以通过局部和/或系统治疗（如靶免治疗）将初始不可切除肝细胞癌（uHCC）患者转化为可切除，从而改善患者预后。本期江苏省肿瘤医院卢有胜博士将分享一例经“阿可拉定+赛帕利单抗+阿帕替尼”转化治疗后患者完成根治性手术并且术后达病理完全缓解（pCR）的病例，并邀请江苏省肿瘤医院朱梁军教授，结合临床经验对病例进行总结和点评。
专家介绍
病例分享专家
外科学博士
江苏省肿瘤医院肝胆胰外科
江苏省医学会外科学分会青年委员
江苏省医学会肝胆肿瘤学组成员
江苏省抗癌协会胰腺学组、胆道学组青年委员
江苏省肿瘤防治联盟肝胆胰肿瘤、大肠癌专委会委员
研究方向：肝胆胰肿瘤的诊治，擅长复杂肝胆胰肿瘤的外科手术治疗。
病例点评专家
江苏省肿瘤医院内科消化道肿瘤病区主任
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤结直肠癌分会委员；
首届中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会常务委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、神经内分泌肿瘤、临床研究专家委员会委员；
中华结直肠癌MDT联盟 江苏分盟主席
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会副主任委员；
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会委员；
江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会第一届委员会内科学组副组长；
江苏省抗癌协会大肠癌专业委员会常委；
江苏省医学会第二届胰腺病学分会委员会委员；
江苏省医学会胰腺病学分会胰腺癌学组成员；
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会结直肠癌组专家
《Annals of Oncology》肿瘤学年鉴（中文版）杂志编委
病例介绍
基本情况
患者，女性，64岁。
主诉及现病史：因“反复右上腹疼痛不适2月”于2022年02月21日入我科。患者2022年02月21日外院查CT：①肝硬化，肝内巨大占位伴少量出血可能；②胃窦部胃壁稍增厚，建议结合增强及胃镜检查；③盆腔少量积液。遂来我院就诊。
既往史：无特殊。
体格检查：NRS评分7-8分，双侧锁骨上未扪及肿大淋巴结，肝区叩击痛（+）。
辅助检查
肝功能：乙肝两对半HBsAg＞250 IU/ml。
肿瘤标志物：CA125 34 U/ml，CA19-9 61 U/ml，AFP 53285 ng/ml，NSE（神经元特异性烯醇化酶）39.4 ng/ml。
影像学检查：2022年02月23日CT、2022年02月28日MRI检查示肝占位性病变、原发性肝癌、肝硬化。
病理活检：2022年02月24日患者CT引导下肝穿刺活检，病理结果：肝脏（穿刺）示肝组织内炎细胞浸润，纤维组织增生。肝穿刺免疫组化结果：肝组织TTF-1显示胞浆+，GPC-3-，Villin+，AE1/AE3+，Hepa-1+，Arg-1+，胆管上皮CK7+++，CK8++，CK19+++，CD34血管+，Ki-67淋巴组织+20%。病理诊断：肝脏（穿刺）示肝组织间炎细胞浸润，小胆管增生，纤维组织增生。
初步诊断：肝占位性病变、原发性肝癌、肝硬化。
诊疗经过
2022年03月03日再次超声引导下肝穿刺活检，病理结果：肝脏（穿刺）示大片渗出及坏死，伴极少量不典型细胞。反复活检病理受阻，报备无病理治疗手续。
2022年03月04日、2022年03月25日 予患者赛帕利单抗240 mg d1+阿帕替尼0.25 g qd治疗，耐受性良好。予氨酚曲马多1片q8h辅助镇痛，第一周期后患者疼痛明显减轻，止疼药逐渐减量至停用。
2022年04月14日、2022年05月07日、2022年05月27日、2022年06月16日、2022年07月08日、2022年08月03日、2022年10月12日 继续原方案（赛帕利单抗240 mg d1+阿帕替尼0.25 g qd）治疗，耐受性良好。
2022年05月24日开始 联合使用淫羊藿素软胶囊（阿可拉定）600 mg po bid。
2023年01月05日 全麻下行“右半肝切除术+胆囊切除术”。术中见：腹腔无明显积液，胆囊不大，肝脏呈中重度肝硬化样改变。游离肝周韧带，见右肝肿瘤色白，质硬，与右膈肌有粘连，融合成团，约10 cm左右。
术后予以抗感染、镇痛、抑酸、保肝及营养支持等治疗，术后大量腹水，予以积极利尿及补充白蛋白治疗，术后恢复可。
治疗流程图
疗效评估
2022年02月23日，基线CT检查。
赛帕利单抗+阿帕替尼治疗2个周期后复查，疗效评估为疾病稳定（SD）。
2022年07月07日，联合使用阿可拉定2周期后复查，疗效评估为部分缓解（PR）。
2022年8月25日，联合使用阿可拉定3周期后复查，疗效评估为维持PR。
2022年11月01日，联合使用阿可拉定后复查，疗效评估为维持PR。
2023年01月04日，复查。
治疗过程中，其他检查结果：
2022年05月04日 胃镜：胃多发息肉，慢性非萎缩性胃炎。
赛帕利单抗+阿帕替尼及联合阿可拉定治疗全程，肿瘤指标AFP变化见下图。
2023年01月05日，手术病理结果：右半肝（治疗后）示大片坏死，伴纤维母细胞增生，组织细胞反应，未及明确癌组织残存，周围肝组织结节状硬化。慢性胆囊炎。
病例总结
该患者为老年女性，乙肝表面抗原阳性，经影像学、肝穿刺活检、免疫组化等多种手段检查，诊断为肝内占位性病变、原发性肝癌、肝硬化。给予赛帕利单抗+阿帕替尼治疗，2周期后复查评估为SD，之后给予赛帕利单抗+阿帕替尼+阿可拉定后，疗效评估为PR，肿瘤标志物AFP明显改善。最终在全麻下行“右半肝切除术+胆囊切除术”，达到pCR。
病例点评
原发性肝癌作为我国第4位最常见的恶性肿瘤和第2位肿瘤相关死因，其发病率和死亡率持续上升。手术切除为肝癌的治愈性手段，然而我国大多数患者确诊时已处于中晚期，失去了根治性手术切除机会，患者生存时间有限。
这例64岁原发性肝癌伴肝硬化患者，原发病灶体积巨大且伴随出血。综合患者情况后，首先使用赛帕利单抗+阿帕替尼治疗，经过2个周期达到SD。随后继续沿用原有方案，并加用了具有免疫调节作用的中药阿可拉定治疗，进一步增强了对肿瘤的杀伤作用，肿瘤体积明显缩小，经评估后可行根治性手术。
在此病例中，阿可拉定的加入发挥了关键作用。阿可拉定是一种从天然药用植物淫羊藿中提取和纯化得到的全新单体小分子创新药物，是全球首个作用于MyD88的药物，也是首个具有循证医学证据的中药1.2类抗肿瘤新药。它具有抑制肿瘤生长、调节免疫等多重作用。多中心、随机对照、双盲III期临床研究，头对头比较了阿可拉定与华蟾素一线治疗基线时病情较重、预后较差晚期肝细胞癌（HCC）患者的有效性和安全性。结果显示，与华蟾素组相比，阿可拉定一线治疗显著提高了富集人群的生存获益，两组的mOS分别为13.54个月和6.87个月，阿可拉定可使死亡风险降低57%（HR=0.43，P=0.0092），且安全性和长期使用的耐受性良好。基于这些优异的研究结果，阿可拉定早在2022年就获得了中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于晚期肝癌的一线治疗，并获得了包括中国临床肿瘤学会（CSCO）、国家卫健委、中国抗癌协会（CACA）等在内的国内5大肝癌指南/共识的一致推荐。
在该病例中，患者在原治疗方案中联合阿可拉定持续治疗2周期后肿瘤体积缩小达到PR，继续治疗后患者肿瘤持续缩小，同时肿瘤标志物AFP水平也明显下降，为患者进行手术切除创造了条件。最终患者成功接受了手术切除，术后病理结果显示未见残留癌细胞，达到pCR，预示着患者获得长期生存的可能性极大增加。该病例的成功经验为类似患者的治疗提供了有益指导和参考。
排版编辑：Jessica
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