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【髓文共话·MM微课】与大咖共话（第2期）︱姜华教授：功能性高危多发性骨髓瘤的治疗进展

2023年11月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性较大的血液恶性浆细胞疾病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞。MM预后的个体差异较大，因此需要分层诊断和治疗。过去十年间，随着新型药物和连续治疗方法的应用， MM的临床疗效有了明显改善。包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗 CD38 单克隆抗体在内的新药的应用，为符合移植条件（TE）和不符合移植条件（TNE）的患者带来了前所未有的疗效。然而，对于患有功能性高危MM的患者(FHR-MM)，治疗效果仍然不容乐观。本期【肿瘤资讯】邀请同济大学附属上海市第四人民医院姜华教授，针对“功能性高危MM患者的诊治进展”展开精彩讲解，详情如下。

姜华

血液学博士、副教授、硕士生导师

同济大学附属上海市第四人民医院血液科副主任
哈佛大学DANA-FARBER癌症研究所访问学者
亚洲骨髓瘤网委员
上海医学会血液学专委会委员
上海医药行业协会血液转化专委会委员
中华医学会血液学专委会淋巴瘤骨髓瘤学组成员
上海浦江人才计划、上海科技进步一等奖、中华医学科技二等奖、上海医学科技二等奖获得者
国家自然科学基金面上项目、青年项目负责人
第一作者SCI论文发表于leukemia、Mol Oncol、Clin Exp Med、Mol Cancer等

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功能性高危MM的定义

目前对于功能性高危MM的定义尚未达成共识，通常会将诱导治疗反应不佳或早期复发的患者归类为功能性高危（FHR）MM。其中对早期复发的定义通常是指在开始诱导治疗12个月内或移植后1年内出现疾病进展。从澳大利亚和新西兰骨髓瘤和相关疾病登记处 (MRDR) 对1320名NDMM患者进行的真实世界研究结果看，FHR-MM患者的预后较差，有40%对诱导治疗反应不佳的患者都会在诊断后3年内死亡，中位OS仅为20.2个月。与新药时代下MM的总体OS存在较大落差。

Mayo定义的高危为原发难治、诊断MM后1年内进展、自体移植后1年内复发，这与FHR-MM的范围是部分相辅相成的，但建议将FISH高危和GEP高风险等从FHR-MM的人群中去除。从Mayo的研究结果也同样看到，早期复发的患者预后很差。CoMMpass研究(NCT01454297)纳入926名了NDMM患者，旨在分析具有早期复发风险的患者基线特点以及不同治疗方案的获益，有20.6%的患者发生了早期复发，相较于晚期及不复发的患者有显著更差的OS。但多因素分析表明，二代新药的早期介入，有可能可以提高这部分结局较差患者的生存。

功能性高危MM的治疗进展

对一线治疗反应不佳的患者可从含卡非佐米的KTd 方案获益

来自澳大利亚的ALLG MM17研究纳入50例对一线以V为基础方案治疗不满意的患者（定义为：诱导2周期后未达MR，4周期后未达PR，或完成诱导周期60天内出现PD），接受了卡非佐米+沙利度胺+地塞米松（KTd）的挽救治疗，诱导4~6周期后予自体造血干细胞移植（ASCT），随后予以2周期KTd巩固治疗。KTd挽救治疗后全体患者的ORR达78%, sCR可达12%, VGPR可达38%。深度的缓解也带来了更长的生存获益，3年PFS达63.9%，3年OS达79.9%（图1）。对于一线治疗反应不佳的患者，挽救治疗后能达到这样的疗效数据是难能可贵的。

图1 ALLG MM17研究主要结果

与Rd相比，含卡非佐米的KRd方案改善了早期复发患者的PFS和缓解率

除了NDMM外，在RRMM患者群体中，ASPIRE研究对比了KRd vs Rd治疗RRMM的疗效与安全性。在亚组分析中，特别关注了27% 的早期复发患者（距离最近一次治疗方案开始时间≤12个月）。从生存曲线看，KRd 三药联合方案相较于Rd方案，患者的疾病进展和死亡风险下降了30%。其原因与KRd 方案带来的缓解深度加深有关。可以看到，KRd 方案治疗的ORR为83.2%，≥ VGPR为63.7%，均显著高于Rd 方案（图2）。

图2 ASPIRE研究主要结果

相较于Kd方案，KdD三药联合治疗RRMM具有更高的缓解率

CD38单抗在MM中具有独特的优势，卡非佐米与CD38单抗联合的方案，在不同的研究中加持了CD38单抗的疗效。CANDOR研究比较了KdD vs Kd方案治疗RRMM在早期复发患者的缓解率。无论是既往经过1线治疗还是经过多线治疗，早期复发患者在KdD组的ORR都显著高于Kd组≥CR率亦显著高于Kd组。该研究结果表明，卡非佐米联合达雷妥尤单抗的方案，在早期复发的高危MM患者可以取得额外的生存获益（图3）。

图3 CANDOR研究主要结果

卡非佐米联合另一个CD38单抗Isatuximab的IKEMA研究，与CANDOR研究设计类似。评估了Isa-Kd vs Kd治疗RRMM患者的疗效与安全性。在早期复发的患者中Isa-Kd的中位PFS长于Kd，为24.7 vs. 17.2 mo; HR 0.662 [95.4% CI， 0.404–1.087]。ORR分别为82.0% vs 82.6%。≥VGPR分别为67.2% vs 52.2%，MRD-(NGS,10-5)分别为24.6% vs 15.2%。MRD-CR率分别为18.0% vs 10.9%（图4）。

图4 IKEMA研究的主要结果

KRd-Dara四联挽救方案在功能性和遗传学高危MM

对于部分高危患者，三药联合的强度依然不够，需要四药的强化联合方案。在KRd-D四联挽救治疗方案的研究中，中高危患者占比67%，高危患者占比44%，30.5%具有双重FISH异常，39%具有髓外疾病，38%身体虚弱。这不是单纯的功能性高危MM患者，而属于超高危。在这样的患者群体中，仍获得了超过90%的总体有效率，其中VGPR以上的缓解率可达到近60%。尽管有不到10%的患者因AE停止研究治疗，但理论上只要身体条件适合强化方案的患者，即使超高危，也能从四联治疗中获益。从生存曲线看，在长达近3年的随访中，KRD-D四联挽救治疗方案中位PFS和OS分别为15.4和28.2个月（图5）。