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【ADC药物知多少】王佳蕾教授：抗体偶联药物发展历程

2023年11月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗体偶联药物（ADC）在恶性肿瘤治疗领域异军突起，目前已成为明星药物。在今年的大型学术会议上，ADC大放光彩，相继公布数项重磅研究结果，在多瘤种多治疗领域展现出巨大的潜力和新的曙光。本期【肿瘤资讯】邀请复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授解析ADC药物的结构特点与发展历程。

王佳蕾

胸部肿瘤内科主任、主任医师、硕士生导师

复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会委员
中国医疗保健促进会肿瘤内科分会、胸部肿瘤分会常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会常委
上海市抗癌协会脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会(CRPC)、肿瘤药物临床研究专委会、转化医学专委会常委
上海市抗癌协会肺癌专委会常委，内科学组组长
美国M.D.Anderson肿瘤中心访问学者

“魔法子弹”的预言与实现 ^[1]

ADC也被称之为“魔法子弹”，这个概念是1913年由德国医学家Paul Ehrlich首次提出，用以描述肿瘤治疗靶向药物递送的理念。

ADC这种理念或概念的实现历经了近90年的发展：1958年科学家将甲氨蝶呤与抗体成功连接，使其可直接作用于细胞。1960s，因动物来源的抗体分离/提纯困难，首个ADC研发失败。1970s，单克隆抗体技术解决了抗体纯化和免疫原性问题，因此共价结合的ADC得以开展动物实验。ADC用于肿瘤治疗的临床试验始于1980s，首个ADC药物长春地辛抗体偶联物开始了临床试验。1990s，研究者发现鼠源mAb具有较高的免疫原性，严重限制了ADC的发展。2000s，新靶标和高效细胞毒药物的发现为ADC药物的发展提供了新的可能性。

第二个发展阶段也历时约10年，在这过程中ADC药物结构不断优化，解决了异质性和不稳定性等问题，从开始临床试验至首个ADC获批历时约20年时间，2000年首个ADC药物Gemtuzumab ozogamicin（Mylotarg^TM）获FDA批准用于血液肿瘤。经过近10年的沉淀，在第三阶段发展过程中，新技术和新型偶联形式的不断涌现为ADC药物带来了新生力量，ADC药物开始真正进入临床，针对不同靶点的ADC药物分别在血液肿瘤及实体瘤领域获得相应适应症：2011年维布妥昔单抗（Adcetris^®）获批霍奇金淋巴瘤；2013年恩美曲妥珠单抗（Kadcyla^®）获批乳腺癌；2017年奥加伊妥珠单抗（Besponsa^®）获批血液肿瘤；2019年维泊妥珠单抗（Polivy^®）获批血液肿瘤、Enfortumab vedotin-ejfv（Padcev^®）获批泌尿肿瘤、德曲妥珠单抗（Enhertu^®）获批乳腺癌。

总而言之，经过一百多年的发展，ADC药物已从襁褓阶段发展到了目前较为成熟的阶段。随着多款ADC药物的获批上市，科学家和研究者将“魔法子弹”的理念变成了现实。

ADC药物——“精准”与“强效”的完美结合^[2,3]

顾名思义，抗体偶联药物是由三部分组成：特异性抗体、连接子以及细胞毒性药物载荷。形象的说，抗体可作为细胞毒性药物的“导航系统”，连接子在抗体和药物载荷中起到连接作用，可将细胞毒药物精准释放于肿瘤细胞，细胞毒药物因此可以精准、强效的杀伤肿瘤。

ADC药物结构模式图

ADC的结构蕴含了药物发展的精髓，同时诠释了“精准”与“强效”的完美结合。ADC是一类具有抗原-抗体特异性和小分子高效肿瘤杀伤作用的复合体药物。得益于靶点的选择性，其治疗窗（有效剂量和最大耐受剂量范围）相较于传统化疗显著扩大，加之新一代ADC的“旁观者效应”对邻近肿瘤细胞的杀伤作用，抗肿瘤活性得到进一步提高。因此，ADC药物显示出有低毒且高效的优势。

不同抗体、连接子和小分子药物载荷均可能影响ADC的疗效和安全性^[4,5]

目前ADC的抗体一般采用的是嵌合/人源化的单克隆IgG抗体，可优先靶向表达于肿瘤细胞表面的蛋白，主要包括IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四类抗体，而不同抗体的血液半衰期不同，Fcγ亲和力也不同。ADC的连接子可固定药物载荷并于肿瘤内精准释放载药，主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子。药物载荷设计的初衷是为增加细胞毒性、提高抗肿瘤活性，通常采用的细胞毒药物包括微管抑制剂、DNA剪切酶、I型拓扑异构酶抑制剂等。目前的药物载荷多采用微管抑制剂以及I型拓扑异构酶抑制剂。总体上，抗体、连接子和小分子药物载荷的不同特性均可能对ADC药物的疗效产生影响。

连接子种类

抗体相关毒性

在安全性方面，抗体包括药物抗体比即DAR、连接子以及小分子药物载荷这三大结构也会对安全性产生一定的影响。首先抗体部分，虽然抗体相关毒性不主导ADC的不良反应，但抗体Fc段同样可介导毒性发生，因此通过降低亲和力一方面可使抗体的Fc的效应功能活性明显增强，另一方面允许抗体更深地渗透到肿瘤细胞中^[6,7]。而DAR值与体内毒性清除效果的较大相关性也可能影响药物的安全性。第二，连接子的稳定性对安全性有较大影响，目前可裂解的连接子以腙键、二硫键和肽键最为常用。腙键可在酸性条件下水解，相对不稳定；二硫键可在细胞内高浓度的谷胱甘肽作用下水解；肽键仅在溶酶体蛋白水解酶的作用下发生断裂，相对更稳定。不太稳定的连接子可导致游离有效载荷较早释放到循环中，从而使细胞毒药物浓度升高而导致化疗相关毒性的升高。第三，有效载荷在非肿瘤细胞中的脱靶效应很大程度决定了药物的耐受性。

不断更迭，ADC已发展至第三代药物

从ADC的结构角度来看，抗体发展的趋势是免疫原性逐渐降低，功能增多。早期发展阶段中的抗体主要采用了鼠源/嵌合单克隆抗体，第一代药物采用人源化/全人源单克隆抗体，第二代药物多为全人源单克隆抗体，目前新一代药物以T-DXd为代表，多采用全人源并经过基因工程改造（工程化）的单克隆抗体。而新一代连接子的特点包括稳定性提高、特异性更好、载药量更高。既往早期阶段，ADC的连接子多采用溶酶体酸降解连接子，第二代药物采用了可裂解或不可裂解的连接子，新一代药物主要采用可裂解连接子。新一代ADC的载药细胞毒性增强，且具有可杀伤邻近肿瘤细胞的旁观者效应。既往ADC药物的载药可能是传统细胞毒药物、经设计的细胞毒药物，相比之下，新一代药物多采用为ADC专门定制的更强细胞毒性载药。

ADC药物已发展至第三代药物

突破边界，ADC可克服传统疗法的局限性^[8-11]

总体而言，相比传统化疗和靶向药物，ADC药物具有独特结构，从而展现出卓越的疗效和安全性优势。传统化疗的局限性在于缺乏肿瘤特异性，具有剂量依赖的细胞毒性，存在着剂量限制性毒性，治疗窗较狭窄，因此耐受性差。传统靶向药物的局限性在于，虽然精准性得到了提高，但更易耐药，而且通常缺乏更强的细胞毒性。而ADC药物结合了“精准”与“强效”，通过合理的结构设计，在产生高杀伤力的同时，具有更广的治疗窗，既可克服化疗治疗窗窄，也可克服传统靶向治疗药物耐药的局限性。总体上，ADC突破了传统疗法的界限，目前已成为抗肿瘤治疗领域的明星药物，有望成为抗肿瘤治疗领域的主力军。

参考文献

[1]Jin Y, et al. Pharmacol Rev. 2022 Jul;74(3):680-711.
[2]Zhiwen F, et al. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.
[3]Aakash Desai, et al. Lung Cancer. 2022 Jan;163-96-106
[4]Joshua Z Drago, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Jun;18(6)327-344
[5]Tarantino P, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2023 Aug;20(8):558-576
[6] Mazor Y, Yang C, Borrok MJ, et al. Enhancement of Immune Effector Functions by Modulating IgG's Intrinsic Affinity for Target Antigen. PLoS One. 2016 Jun 20;11(6):e0157788. doi: 10.1371/journal.pone.0157788. PMID: 27322177; PMCID: PMC4913924.
[7] Tsumura R, Manabe S, Takashima H, et al. Influence of the dissociation rate constant on the intra-tumor distribution of antibody-drug conjugate against tissue factor. J Control Release. 2018 Aug 28;284:49-56. doi: 10.1016/j.jconrel.2018.06.016. Epub 2018 Jun 12. PMID: 29906553.
[8]LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res. 2011;17(20):6437-6447.
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[10]Corrie P G . Cytotoxic chemotherapy: clinical aspects[J]. 2004;32(3):25-29.
[11]曾益新,张晓实,刘强等.分子靶向治疗:肿瘤治疗的里程碑[J].癌症,2008,27(8):785-787

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Cindy.W

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