目前，人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）早期乳腺癌术后标准靶向治疗为为期1年的曲妥珠单抗治疗。此前，也有一些临床研究对延长曲妥珠单抗的治疗疗程的疗效进行了探索，但并未发现其结果优于1年曲妥珠单抗的治疗。2023年9月25日，一项对比9周与1年曲妥珠单抗治疗HER2+乳腺癌的疗效与安全性的ShortHER研究10年随访数据正式发表于顶刊《临床肿瘤学杂志》(Journal of Clinical Oncology)上[1]，该研究显示——1年（曲妥珠单抗）疗程组与9周（曲妥珠单抗）疗程组的OS和DFS非常接近。当按淋巴结转移状态进行分层分析时，淋巴结阳性数≥4个(高危)的患者，1年曲妥珠单抗治疗组优势更加明显。但若患者的阳性淋巴结≤3个，9周疗程组的疗效也十分可观。
该研究由意大利帕多瓦大学Pierfranco Conte教授团队报告，研究结果曾亮相于2023年ASCO年会，并成功入选为LBA（Late Breaking Abstract），引起学界高度关注与广泛讨论。
意大利帕多瓦大学肿瘤学教授
帕多瓦Veneto肿瘤学研究所肿瘤内科主任、Rete Oncologica Veneta 主席
意大利肿瘤医学协会(AIOM)、意大利癌症协会(SIC) 、欧洲肿瘤医学学会(ESMO) 、美国临床肿瘤学会(ASCO)、国际妇科癌症协会成员
国际转化研究肿瘤学协会(ASTRO)创始人兼主席
意大利卫生部继续医学教育(ECM)项目评审人
Emilia Romagna地区政府癌症委员会副主席
意大利药物管理局(AIFA)抗癌药物委员会成员
研究教育肿瘤学协会(AREO)创始人兼主席
2007年“Claude Jacquillat”临床肿瘤学成就奖、2015年“Stelle della Fenice in the world”奖的获得者
研究背景
这项多中心、研究者驱动的III期随机非劣效性研究对术后分别辅助9周和1年曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2+早期乳腺癌方案进行了对比。主要研究终点为无病生存期（DFS），风险比90%CI上限<1.29为非劣效临界值。总生存期（OS）为共同主要终点。
研究方法
2007年12月～2010年12月，该研究从意大利82个中心入组HER2+早期乳腺癌患者1254例。入组患者需为经手术治疗的、18-75岁HER2+乳腺癌女性，存在阳性淋巴结，在淋巴结阴性的情况下具备以下高危因素之一：乳腺癌病理分期pT>2cm、3级、有淋巴管侵犯、Ki-67指数>20%、年龄<35岁，或激素受体阴性（雌激素受体和孕激素受体<10%）。
入组患者被按1∶1随机非配至9周（626例）或1年（627例）曲妥珠单抗治疗组，两组均需接受术后辅助化疗。9周或1年曲妥珠单抗治疗组化疗方案如下：
9周曲妥珠单抗治疗组：
化疗包括多西他赛100 mg/sqm，每3周一次，共3个疗程，随后FEC（氟尿嘧啶600 mg/sqm、表柔比星 60 mg/sqm 和环磷酰胺600 mg/sqm），每3周一次，共3个疗程。
曲妥珠单抗每周给药一次，持续9周，开始时与多西他赛伴随给药（第1周负荷剂量为4 mg/kg ，此后2 mg/kg）。
1年曲妥珠单抗治疗组：
化疗包括AC（多柔比星60 mg/sqm +环磷酰胺600 mg/sqm）或EC（表柔比星90 mg/sqm +环磷酰胺600 mg/sqm），每3周一次，共4个疗程，随后紫杉醇175 mg/sqm或多西他赛100 mg/sqm，每3周一次，共4个疗程。
曲妥珠单抗每3周一次给药，共18次，从第一次紫杉醇给药开始（第1周期的负荷剂量为8 mg/kg，此后为6 mg/kg）。
图1 Short-HER: 研究设计（来源于2023ASCO官网）
研究主要结果
中位随访9年，1年治疗组 vs 9周治疗组：
10年DFS：77% vs 78%（HR：1.06，90%CI：0.86～1.31）；
10年OS：89% vs 88%（HR：1.15，90%CI：0.85～1.56）。
图2 Kaplan-Meier 曲线：(A) 总体人群的DFS；(B) 总体人群的OS
根据淋巴结个数，1年治疗组 vs 9周治疗组10年DFS与OS分别为：
10年DFS：
N0：81% vs 85%；
N1-3：77% vs 79%；
N4+：63% vs 53%。
10年OS：
N0：89% vs 95%；
N1-3：92% vs 89%；
N4+：84% vs 64%。
图3 Kaplan-Meier 曲线：(C) 淋巴结阴性患者 (N0) 的DFS；(D) 淋巴结阴性患者的OS；（E）N1 队列的DFS；（F)N1 队列的OS；（G)N≥4（N4 +) 患者的DFS；（H）N≥4(N4 +) 患者的OS
研究讨论
术后辅助1年曲妥珠单抗能够将HER2+乳腺癌复发和死亡风险分别降低34%和33%，该研究结果令人印象深刻。然而临床上仍存在对HER2辅助治疗进一步优化的需求，包括如何使该结果“更上一层楼”，如何降低药物生物效应，以及降低与长达1年的辅助治疗相关的经济负担等。对于HER2+高危乳腺癌患者，新的抗HER2疗法已成功进一步改善预后。而对于风险较低的HER2+乳腺癌患者，学界对两种不同的优化策略进行了探索——1.化疗降级；2.更短的曲妥珠单抗治疗持续时间，其中对于后者的探索更为深入。PHARE和PERSEPHONE试验均将6个月的曲妥珠单抗疗程与标准1年疗程进行了比较。与我们的ShortHER研究类似，SOLD试验则对9周的曲妥珠单抗与1年的曲妥珠单抗治疗进行了对比。在上述研究中，除了PERSEPHONE研究外，均遗憾未能达到非劣效性的主要终点，尽管从数字上看，曲妥珠单抗标准化1年疗法和试验组之间的差异很小，或相当有限。近期也有一项荟萃分析对以上试验进行了汇总，并证实了6个月曲妥珠单抗治疗的非劣效性。但尽管如此，对于任何风险类别的HER2+早期乳腺癌患者，仍不建议缩短曲妥珠单抗给药时间。
在本文中，我们报告了整个患者群体以及根据淋巴结状态划分的不同风险患者中位随访9年的OS 和更新的DFS。随访10年时，1年曲妥珠单抗的OS为 89%，9周曲妥珠单抗的OS为88%；前者DFS为 77%，后者DFS为78%。根据基于淋巴结状态的风险类别划分，则对于N0和N1-3患者，两组治疗10年DFS和OS非常相似，而对于N4+患者，1年曲妥珠单抗治疗有明显优势。
从临床实际来看，在西方国家，相当一部分（15%）患者在1年标准曲妥珠单抗辅助治疗期间提前终止治疗，或因经济原因无法开始曲妥珠单抗治疗。如果我们放眼全球，这个数字就更加惨淡：根据最近发布的旨在最终确定世卫组织基本药物清单的基本抗癌药物调查，对于生活在中低收入国家的人群，曲妥珠单抗只可及于15%的患者，且对于68%的患者来说，即使获得药物，该药也能造成十分沉重的经济负担。
总之，在9年的中位随访中，9周的曲妥珠单抗可以使10年的DFS和OS率分别为78%和88%，从统计数据来看不能认为是非劣于1年曲妥珠单抗的疗效（77% DFS，89% OS）。但尽管如此，该研究的长期数据可以让临床医生在低风险患者早期停用辅助曲妥珠单抗（出于任何原因）的情况下放心。重要的是，该最新结果也可能为全球数千名无法负担1年曲妥珠单抗费用的患者提供更便宜的治疗替代方案。
[1] Conte P, Bisagni G, Piacentini F, et al. Nine-Week Versus One-Year Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: 10-Year Update of the ShortHER Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol. 2023 Sep 25:JCO2300790. doi: 10.1200/JCO.23.00790.
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