首页 > 文章详情

【2023 ASH抢先看】年龄和基因组学对 1076 例 B-ALL儿童和成人药物敏感性的影响

2023年11月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH即将在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。在急性淋巴细胞白血病（ALL）领域，一项关于年龄和基因组学对 1076 例 B-ALL儿童和成人药物敏感性影响的研究引起了关注。这项来自美国圣裘德儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）的研究，揭示了B-ALL治疗反应中与年龄相关差异的药物基因组学基础方面的重要见解，也提示了儿童和成人ALL的显著差异。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享ASH会议上的优秀研究。

屏幕截图 2023-11-06 010511.jpg

研究背景

目前，通过现代联合化疗，小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）的治愈率已超过约 90%，但成人 ALL 的预后仍明显较差，长期总生存率在 50%~70% 之间。最近的研究发现，儿童和成人的 ALL 基因组学存在明显差异，一些高危亚型随着年龄的增长变得更加普遍。然而，人们对 ALL 年龄相关差异的生物学基础尚未完全了解，尤其是疾病对化疗敏感性的差异，仍存空白。

研究方法

为了填补这一知识空白，研究者对来自 767 名儿科（0~18 岁）和 309 名成人（19~84 岁）患者的原发性 B-ALL 诊断样本进行了 21 种抗白血病药物的体内外药物敏感性分析（即药理分型）。药物敏感性以 LC50（杀死 50% 的白血病细胞所需的药物浓度）来衡量（PMID：36604538）。实验共确定了 7,975 个独特的 LC50 值。RNA-seq用于亚型分类和基因表达分析。

研究结果

在21种药物中，有7种药物的总半数致死浓度在儿童和成人之间存在显著差异（经Bonferroni校正后，P<0.05）：儿童对门冬酰胺酶（asparaginase）、泼尼松（prednisolone）、巯嘌呤（mercaptopurine）、柔红霉素（daunorubicin）和奥加伊妥珠单抗（inotuzumab）的敏感性较高，而成人对达沙替尼（dasatinib）和奈拉滨（nelarabine）的敏感性较高。在调整了23种ALL分子亚型的多变量模型中，只有巯嘌呤仍与年龄显著相关（P=1.5×10^-5），这表明与年龄相关的药物敏感性差异主要归因于儿童和成人ALL亚型的差异。

就巯嘌呤而言，在 KMT2A、CRLF2 和 DUX4 亚型中，儿童样本的半数致死浓度始终低于携带相同基因组异常的成人样本（P 值分别为 0.032、0.0045 和 0.02）。为了探索亚型内的异质性，研究者使用基因表达数据对这三种亚型中的每一种进行了无监督聚类。值得注意的是，在每个亚型中，研究者都发现了两个具有不同转录组图谱的集群，它们在很大程度上也是按年龄组分离的，即一个以成人为主的集群（C-a）和一个以儿童为主的集群（C-p）。在KMT2A亚型中，C-a型病例表现出KMT2A::AFF1融合的过度代表性，以及对巯嘌呤（P=0.029）、泼尼松龙（P=0.0039）、长春新碱（P=0.046）和阿糖胞苷（P=0.0037）的耐药性。在 CRLF2 ALL 中，C-a 中的病例与 BCR::ABL1 样特征和 IGH::CRLF2 重排的存在有关，与 C-p 中的病例相比，C-a 中的病例对巯嘌呤（P=0.0073）和泼尼松龙（P=0.00036）的耐药性更强。就 DUX4 ALL 而言，与 DUX4 中的 C-p 相比，C-a 的特点是 ERG 缺失代表性不足，且对巯嘌呤（P=0.0056）和泼尼松龙（P=0.0031）耐药。

为了探讨这种异质性的临床意义，研究者分析了参加6项一线ALL试验的KMT2A（35例）、CRLF2（59例）和DUX4（118例）B-ALL的体内治疗反应。与C-p（通常对药物敏感）病例相比，C-a（通常对药物耐药）病例的初始治疗反应明显较差，这体现在KMT2A（58% vs 9%；P=0.0063）、CRLF2（74% vs 41%；P=0.030）和DUX4（66% vs 40%；P=0.0058）ALL的诱导末期微小残留病（MRD>0.01%）持续存在。图1显示的是本研究的概况。

屏幕截图 2023-11-06 012446.jpg

屏幕截图 2023-11-06 012521.jpg

图1 本研究概况。A）来自767名儿童和309名成人B-ALL患者初次诊断的样本进行药物敏感性试验。B）患者年龄、性别、血统、亚型和可得的药敏数据Circos图。

研究结论

这项研究纳入了较大的1076例样本，揭示了 B-ALL 治疗反应中年龄相关差异的药物基因组学基础方面的重要见解。这些结果表明，亚型间和亚型内的异质性是导致成人 ALL 患者预后较差的原因之一，但同时也指出了改善其预后的治疗机会。

参考文献

Satoshi Yoshimura, Zhenhua Li, et al. The Impact of Age and Genomics on Drug Sensitivity in 1,076 Children and Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. ASH2023, Abs: 596

https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper181788.html

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny