2023年2月，欧洲内科学肿瘤学会（ESMO）Virtual Plenary会议上公布KEYNOTE-859达到主要终点和次要终点。2023年6月，2023ASCO大会上发布KEYNOTE-859研究PD-L1各亚组的详细研究数据。2023年10月21日，国际顶尖期刊Lancet Oncology在线刊登了KEYNOTE-859中期分析全文，证实帕博利珠单抗联合化疗在HER-2阴性局部进展期或转移性胃/胃食管交界部腺癌一线治疗中安全性良好且疗效显著。据悉，该文的通讯作者为韩国延世癌症中心Dr.Sun Young Rha。
研究背景及设计
CheckMate-6491（OS和PFS）、ATTRACTION-42亚洲人群数据（PFS）、ORIENT-163（OS）显示，将程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂添加至化疗方案可使HER-2阴性晚期胃/胃食管交界部/食管腺癌获得总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）或两者兼有的显著改善。
在PD-1单抗单药治疗方面，尽管KEYNOTE-0624试验未显示出PD-1单抗相较化疗的OS有效性，但在过去五年内，KEYNOTE-0595、KEYNOTE-0616已表明PD-1单抗单药治疗晚期HER-2阴性胃食管癌患者的抗肿瘤活性。
本次，KEYNOTE-859则旨在评估在晚期HER-2阴性胃/胃食管交界部腺癌患者中，与单纯化疗相比，添加帕博利珠单抗能否改善疗效。
该研究是一项双盲、随机Ⅱ期研究，入组了33个国家的207个医疗中心的患者。这些患者按照1:1随机分配至接受帕博利珠单抗或安慰剂，并均接收研究者选择的化疗方案（氟尿嘧啶+顺铂vs.卡培他滨+奥沙利铂）。主要终点为OS；次要终点包括PFS、缓解持续时间（DOR）及安全性。预设的探索性终点包括健康相关生活质量评估等。
基线特征
结果显示，自2018年11月8日至2021年6月11日期间，2409例患者接受筛选，最终1579例患者随机分配帕博利珠单抗联合化疗组（n=790，785例接受治疗）或安慰剂联合化疗组（n=789，787例接受治疗）。在意向治疗人群（ITT）中，1235例（78%）为PD-L1 CPS≥1，550例（35%）为PD-L1 CPS≥10。联合组682/790例（86%）和对照组681/789例（86%）患者的化疗方案为卡培他滨+顺铂。两个治疗组之间、PD-L1 CPS各亚组之间的基线人口统计学及疾病特征基本平衡。中位随访时间为31.0个月。
OS及PFS数据
数据截止时，ITT人群中，联合组患者的中位OS为12.9个月，对照组为11.5个月（HR 0.78；P＜0.0001）。在PD-L1 CPS≥1的人群中，联合组的中位OS为13.0个月，对照组为11.4个月（HR 0.74；P＜0.0001）。在PD-L1 CPS≥10的人群中，联合组的中位OS为15.7个月，对照组为11.8个月（HR 0.65；p＜0.0001）。在ITT人群的OS预设亚组分析中，所有HR均支持联合治疗优于单纯化疗。
数据截止时，ITT人群中，联合组患者的中位PFS为6.9个月，对照组为5.9个月（HR 0.76；P＜0.0001）。在PD-L1 CPS≥1的人群中，联合组患者的中位PFS为6.9个月，对照组为5.6个月（HR 0.72；P＜0.0001）。在PD-L1 CPS≥10的人群中，联合组患者的中位PFS位8.1个月，对照组为5.6个月（HR 0.62；P＜0.0001）。在ITT人群的PFS预设亚组分析中，所有HR均支持联合治疗优于单纯化疗。
缓解数据
在ITT人群中，联合组的790例患者中有405例（51%）达到客观缓解（75例/9%为完全缓解；330例/42%为部分缓解）；而对照组的789例患者中有331例（42%）达到客观缓解（49例/6%为完全缓解；282例/36%为部分缓解）（P＜0.0001）。在PD-L1 CPS≥1的人群中，联合组的618例患者中有322例（52%）达到客观缓解（61例/10%为完全缓解；261例/42%为部分缓解）；对照组的617例患者中有263例（43%）达到客观缓解（36例/6%完全缓解；227例/37%部分缓解）（P＜0.0001）。在PD-L1 CPS≥10的人群中，联合组的279例患者中有169例（61%）达到客观缓解（36例/13%为完全缓解；133例/48%为部分缓解）；对照组的272例患者中有117例（43%）达到客观缓解（14例/5%完全缓解；103例/38%部分缓解）（P＜0.0001）。
安全性与不良事件
最常见的3-5级任何原因导致的不良事件为贫血（联合组95/785例、12%；对照组76/787例、10%）、中性粒细胞计数降低（联合组77例、10%；对照组64例/8%）。联合组和对照组各有466/785例（59%）和402/787例（51%）发生≥3级治疗相关不良事件；各有207例（26%）和158例（20%）因发生治疗相关不良事件导致停药；各有184例（23%）和146例（19%）发生严重的治疗相关不良事件；各有64例（8%）和58例（7%）因发生不良事件导致死亡；各有8例（1%）和16例（2%）因发生治疗相关不良事件导致死亡。
由此，研究者认为，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗组的患者OS显示出显著且具有临床意义的改善，且毒性可控。因此，该方案或可作为局部进展期/转移性HER-2阴性胃/胃食管交界部腺癌患者的一线治疗选择。
知识拓展：类似随机对照试验
KEYNOTE-062试验4证实，在程序性死亡蛋白-配体1（PD-L1）联合阳性评分（CPS）≥1的晚期HER-2阴性胃/胃食管交界部癌患者的一线治疗中，帕博利珠单抗单药治疗的总生存期（OS）非劣效于化疗，帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗治疗的OS、无进展生存期（PFS）并未优于化疗。
ATTRACTION-4试验2证实，相较单纯化疗，纳武利尤单抗联合化疗可显著改善HER-2阴性、不可切除的晚期一线胃/胃食管交界部腺癌亚洲人群的PFS，但未改善OS。
CheckMate-649试验1证实，在晚期一线HER-2阴性胃/胃食管交界部腺癌/食管腺癌总人群和PD-L1 CPS≥5亚组人群中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗可显著改善OS及PFS。
ORIENT-16试验3证实，相较于安慰剂联合化疗，信迪利单抗联合化疗可显著改善非HER-2阳性胃/胃食管交界部腺癌患者的OS。
RATIONALE-305试验7证实，相较单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗可为PD-L1阳性的胃/胃食管交界处腺癌患者带来显著的OS改善。
KEYNOTE-859试验8证实，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在局部进展期或转移性HER-2阴性胃/胃食管交界处腺癌一线治疗中可显著改善其OS、PFS及客观缓解率（ORR）。
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