2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于当地时间10月20日~24日在西班牙马德里盛大召开。作为全球范围内备受关注的肿瘤领域的重要学术会议，ESMO大会每年都会汇集大量的神经内分泌肿瘤（NETs）专业的学者专家，共同探讨及分享NET有关诊断和治疗的最新进展。
在本次ESMO大会上，对于BRAF突变晚期／转移性黑色素瘤患者的靶免治疗成为大家关注的话题，共有三个摘要围绕该话题展开深入探讨，分别是：一线免疫治疗难治性BRAF+转移性黑色素瘤患者的真实世界治疗模式及结果（摘要号：1118P）[1]、BRAF V600突变晚期黑色素瘤(INTERIM)患者间歇与连续给药的随机II期研究（摘要号：1111P）[2]以及免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗晚期粘膜黑色素瘤(MM)的疗效:系统综述和荟萃分析（摘要号：1127P）[3]。【肿瘤资讯】在此整理了黑色素瘤免疫及靶向治疗新进展，以飨读者！
一线免疫治疗难治的BRAF+转移性黑色素瘤患者的真实世界治疗模式及结果
摘要号：1118P
难治性BRAF+转移性黑色素瘤是临床治疗的一大挑战。尽管免疫治疗的出现改写了肿瘤的治疗格局。但是BRAF+移性黑色素瘤患者在一线治疗时使用免疫治疗之后，依旧可能会出现疾病进展。为此，来自美国的T-G.Truong教授团队，进行了一线治疗难治性BRAF+移性黑色素瘤真实世界的回顾性研究。
在该研究中，通过Flatiron健康数据库数据，纳入了2014.01.01至2021.09.30就诊的一线治疗难治性BRAF+移性黑色素瘤成人患者，难治性定义为一线治疗6个月内出现进展的患者。在进展后进行的治疗，不论是否与一线一致，均认定为二线治疗。在二线治疗开始后，对于在治疗过程中持续接受免疫治疗（2L IO）或转换接受靶向治疗（2L TT）的患者，采用Kaplan曲线描述总生存（OS）以及至进展或死亡事件（TTPD）
研究结果显示，一共纳入了325例患者（中位年龄60岁，65%为男性），在一线治疗后出现治疗进展的中位时间为64天。在进展之后，157例患者（48%）在中位时间为0天内开始了二线IO，83例患者（26%）在中位时间为13天的时间内开始二线TT治疗。二线IO和二线TT治疗的中位持续时间分别为127天和182天。
相较于二线TT，在二线进行IO治疗似乎能给患者带来更长的中位OS（27.2个月vs 10.5个月；P<0.0001）。并且二线IO治疗相比二线TT治疗，亦能给患者带来更长的至下一次进展时间，1年和2年的疾病进展发生率分别为32% vs.11%和23% vs.2%。尽管在二线接受TT治疗的患者中，病情严重的患者更多（ECOG评分更高、乳酸脱氢酶升高以及更多的肝转移），但是所有进行二线IO和二线TT治疗时，中位TTPD时间相似（4.1vs4.8个月，p=0.078）。
总之，一线免疫治疗难治性BRAF +移性黑色素瘤的预后极差，不少患者在二线治疗时出现进展。 二线免疫治疗能给部分患者带来更持久的治疗反应，但对于病情严重的患者，其二线TT和二线IO的TTPD相似。对于预后较差的患者，建议尽早使用TT治疗（一线使用TT联合IO治疗）。
BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者间断与连续给药靶向治疗的随机II期研究（INTERIM）
摘要号：1111P
BRAF+MEK抑制剂在BRAF V600突变晚期黑色素瘤患者中，具有延长生存期的特性，然而，获得性耐药限制了患者的获益持续时间。临床前和病例研究表明，间歇给药可能给患者带来更长的坚持治疗的时间，并可延缓疾病进展和改善患者的生活质量（QoL）。为此，来自英国曼彻斯特大学的A.Gupta教授团队在英国进行了多中心、随机的Ⅱ期INTERIM研究，以明确免疫检查点抑制剂（ICIs）间歇给药方案给晚期黏膜黑色素瘤所带来的获益。
在12月17日至2月20日期间，一共纳入了79例具有BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者，ECOG PS评分为0～1。研究者将这些患者随机纳入了达拉非尼（150mg bid）和曲美替尼（2mg,od）持续治疗组（CONT）或间歇治疗组(INT，达拉非尼d1-22＋曲美替尼 d1-15),以28天为一个周期。该研究以患者入组、治疗完成、生存质量（QOL）和无疾病进展生存（PFS）为主要研究终点，并以客观缓解率（ORR）、总生存（OS）以及毒性为次要研究终点。由于数字多普勒PCR(ddPCR)进行BRAF V600的测量以明确患者预后,并以突变等位基因频率>1%作为检测阈值。
研究结果显示，这些入组患者的中位年龄为67岁，52%的患者PS评分为1分，65％的患者AJCC（第七版）评估为M1C期，29%的患者具有脑转移，46%的患者LDH>ULN。在中位随访时间为19个月时，间歇治疗组在所有疗效评估中呈现劣效性,持续给药和间歇给药的中位PFS为8.5个月和10.7个月［HR=1.39，95%CI 0.79-2.45,p=0.255］,中位OS时间为18.1个月和未达到（HR=1.69,95%CI 0.87-3.28，p=0.121），客观缓解率（ORR）分别为57%和77%。间歇治疗组患者出现治疗相关不良反应（AEs）的比例更低(76% vs 88%)，但出现3级及以上AEs的比例更高（53% vs 42%）。持续治疗组患者6个月的QOL评分更高，66例患者在基线时进行了ctDNA的分析，27例患者（41％）的患者检测出了BRAFV600E ctDNA。在治疗前检测项目中，与较差的OS（HR 2.55，95%CI 1.25-5.21, p=0.01）和高疾病负荷（LDH>ULN, p＜0.001＝相关。治疗期间未检测到的变化并不能显著预测更好的OS。
这项英国的INTERIM研究与其它国家的研究一致，间歇性给药不能提高BRAF+MEK抑制剂的疗效。因此，对于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者，推荐在进行靶向治疗时持续给药。
免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期粘膜黑色素瘤（MM）中的疗效：一项系统综述和荟萃分析
摘要号：1127P
与皮肤黑色素瘤患者相比，不可切除或转移性粘膜黑色素瘤，往往与更差的生存预后和更低的治疗反应相关。ICIs通常被用于晚期粘膜黑色素瘤的治疗，然而该治疗疗效的可靠性，可能受到来自小型异质患者群体研究的限制。为此，来自澳大利亚的J.P.Pham教授团队，进行了一项系统回顾和荟萃分析，以明确晚期粘膜黑色素瘤患者使用ICIs进行治疗的疗效。研究者在2023年4月，通过Pubmed、Medline、Embase、Web of Science以及CENTRAL平台进行了ICI联合治疗和MM的关键词检索。
研究结果显示，一共纳入了28项研究，共报道37种治疗类型，其中抗CTLA-4 10种(n¼212)，PD-1单抗21种(n¼1428)，抗CTLA-4+PD-1单抗 6种(n¼368)。62%的患者为初治。总ORR在抗CTLA-4组、PD-1单抗组以及抗CTLA-4+PD-1单抗组分别为10%(7～13)、23%(22～28)和31% (28～35)(P<0.001)；抗CTLA-4的中位PFS为3.5个月(2.7-4.7)，PD-1单抗组为4.0个月(2.9～5.2)，抗CTLA-4+PD-1单抗为4.7个月（3.6～6.6）(P<0.001)。抗CTLA-4组的中位生存期为7.2个月(5.7-10.6)，PD-1单抗组为14.4个月(10.8-17.5)，抗CTLA-4 +PD-1单抗组为19.4个月(13.8～21.2)(P<0.001)。抗CTLA-4组患者发生3级及以上不良事件的比例为36%(1～95)，PD-1单抗组为14%(11～18)，抗CTLA-4 +PD-1单抗组为50%(33～58)。
总之，在晚期粘膜黑色素瘤患者中，ICIs与适度活性相关。尽管与单独PD-1单抗相比，抗CTLA-4联合PD-1单抗的疗效略高，但3+级不良反应（AE）的发生率也显着升高。在进行ICI联合治疗的时应考虑个体患者的风险-收益分析。未来ICI疗效的预测性分子生物标志物可能有助于晚期粘膜黑色素瘤的治疗选择。
黑色素瘤的免疫、靶向治疗在曲折中前行
黑色素瘤恶性程度极高，极易早期发生转移，晚期患者治疗手段有限且预后极差。随着靶向和免疫治疗等治疗手段的研发以及对于黑色素瘤发病机制研究的不断深入，晚期患者的预后得以改善。
在本次ESMO大会上，对于晚期黑色素瘤的靶向和免疫治疗，亦进行了相关探索。一线免疫治疗难治性BRAF+转移性黑色素瘤患者的真实世界研究表明，靶向治疗应尽量在前线使用。对于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者，经典的D+T治疗方案亦应该持续使用。至于那些未有明显突变的恶性黑色素瘤患者，在进行免疫治疗前，最好进行分子标志物的检测，以预估治疗中获益情况。
[1]. T-G.Truong，S.Chandra，L.Connolly，et al.Real world treatment patterns and outcomes among patients with BRAF＋metastatic melanoma refractory to first-line Immunotherapy.2023 ESMO 1118P.
[2]. A.Gupta，R.N.Matin，A.Dayimu, J.Nobes,et al.A randomised phase Ⅱ study of intermittent versus continuous dosing of targeted therapy patients with BRAFV600E mutant advanced melanoma(INTERIM). 2023 ESMO 1111P.
[3]. J.P.Pham，J.Hurwitz, R.Cosman，et al. Efficacy of immune checkpoint inhibitors（ICIs）in advanced mucosal melanoma（MM）：A systematic review and meta-analysis. 2023 ESMO 1127P.
审批码TMM0011866-36350，有效期至2024-11-01，资料过期，视同作废
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