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JAMA Oncol | HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中，“去化疗”的曲帕双靶降阶梯方案是否可行？可行，2年OS率无影响！

2023年11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

曲妥珠单抗作为首个获批于临床的抗HER2人源化单克隆抗体，其开创了HER2阳性乳腺癌的靶向治疗时代。随后，基于帕妥珠单抗的问世以及CLEOPATRA研究结果的公布，“曲帕”双靶联合化疗方案进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌的预后，并取代曲妥珠单抗单靶方案成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗新标准。近年来，随着乳腺癌降阶梯治疗话题的不断升温，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗能否实现“去化疗”成为了研究热点？2023年8月，JAMA Oncology期刊（IF：28.4）发表了一项随机临床试验的二次分析，进一步探讨了曲帕双靶±化疗序贯T-DM1治疗HER2阳性晚期乳腺癌的可能性。

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研究方法

本项随机、开放标签、II期临床试验中，研究者检验了以下假设：1）与曲帕双靶联合化疗方案相比，曲帕双靶联合治疗且在疾病进展后给予曲妥珠单抗联合T-DM1治疗的一线无化疗方案并不会影响总生存期（OS），其具有更低的毒副作用和更高的生活质量（QoL）；2）HER2过表达的患者接受双重抗HER2治疗的有效率高于非HER2过表达患者。

研究共纳入了210例来自法国、瑞士、荷兰和德国等多个国家/地区的初治HER2阳性晚期乳腺癌患者，按1:1比例随机分配至A组（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗，无化疗，若激素受体阳性则联合内分泌治疗）或B组（帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合化疗，化疗停止后进行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗维持治疗，若激素受体阳性则联合内分泌治疗）接受治疗。对于帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗期间唯一进展部位为脑转移的患者，维持一线治疗并加用放疗。两组患者的二线治疗均为T-DM1。主要研究终点是24个月OS，次要终点包括一线和二线治疗的无进展生存期（PFS）、患者报告的QOL和安全性。

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图1. 研究设计

研究结果

基线特征方面，A组和B组患者组间特征平衡，中位年龄为58岁（范围：26～85），134例患者（63.8%）表现为雌激素受体（ER）阳性。132例（62.9%）患者伴有肝或肺转移，其中A组肝转移（43例 vs 34例）和≥3个转移部位（39例 vs 28例）的患者略多于B组。17例（8.1%）患者为单纯骨转移。截止2020年5月26日，210例患者中23例患者（A组：10例；B组13例）仍在接受一线治疗，111例患者继续接受二线治疗，7例在试验中止时仍在接受治疗。

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图2. 试验流程图

假设1

研究结果显示，中位随访63个月后，A组和B组2年OS率分别为79.0%（90% CI：71.4%～85.4%）和78.1%（90% CI：70.4%～84.5%）。两组中，ER阴性患者的2年OS率略优于ER阳性患者（A组为83.8% vs 76.5%；B组为82.1% vs 75.8%）。A组和B组的中位OS分别为60.5个月（95% CI：42.6～未达到 [NR]）和68.8个月（95% CI：55.3～NR）。A组和B组的2年OS率未达到显著差异水平。

值得注意的是，一线治疗期间的A组和B组之间的中位PFS具有明显差异。A组和B组的中位PFS分别为8.4个月和23.3个月。A组到治疗策略失败的估计中位时间是短于B组（29.0 vs 48.6个月）。两组之间第1年至第5年之间的PFS率存在差异，尤其是第1年的差异最显著，随后在第2年至第5年之间PFS率和置信区间的差异逐渐缩小。在一线治疗的前6个月内，A组（17例，16.2%）的疾病进展发生率高于B组（5例，4.8%），而两组的疾病控制率均较高（A组：65例，61.9%；B组：83例，79%）。

表1. 两组的生存结局

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图3.一线治疗的PFS和OS

二线治疗期间，所有接受T-DM1治疗患者的中位PFS为6.8（95%CI：5.0～11.5），A组的中位PFS为8.9个月，B组为6.4个月。111例接受二线治疗的患者中51例（45.9%）达到了疾病控制，23例（20.7%）发生了疾病进展。

安全性方面，除血液学毒性外，大多数不良事件（AE）为1级或2级。除了发热和过敏反应外，几乎所有不良事件在未接受化疗的患者中都不太常见。

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图4.一线治疗中，发生率10%以上的治疗相关不良事件

生活质量方面，A组的NFBSI-16总分相对于基线的变化表明，NFBSI-16总分最初有小幅改善，并在24个月期间维持，B组的评分保持稳定。两组的NFBSI-16子量表评分相似，随时间推移只有小幅变化，其中仅接受曲帕双靶治疗的患者在第12个月至第18个月时更差。治疗负担评分在两组中都有所恶化，但前3个月内初始接受化疗组的恶化程度更大。

假设2

NanoString分析包括141例乳腺癌样本，其中大多数肿瘤（103例，73.0%）经PAM50检测为ERBB2富集亚型。与ERBB2非富集亚型相比，双重抗HER2治疗后ERBB2富集亚型患者的OS并未明显增加，PFS结果略微更优。与预期不同的是，ERBB2富集和ERBB2非富集肿瘤人群在OS和PFS方面未显示出统计学显著差异。

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图5. ERBB2富集和ERBB2非富集人群一线治疗的PFS和OS

研究结论和相关性

本随机临床试验的二次分析结果表明，无化疗的曲帕双靶联合治疗策略是可行的，其并不会降低患者的OS获益，但探索性分析证明PAM50检测分析无法帮助确定最适合接受双重抗HER2治疗的患者群体。

小结

对于新诊断的HER2阳性晚期乳腺癌患者而言，可选择的治疗方案有两种：1）初始无化疗的曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗方案；2）初始曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合化疗的方案，两种方案在患者疾病进展后均使用T-DM1治疗。根据上述随机研究结果发现，在初始无化疗方案的患者中，中位PFS显著短于初始联合化疗方案的患者，但两组的2年OS无差异。二线治疗中，对于曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案耐药的患者，T-DM1仍然有效，中位PFS为6.8个月。此外，初始无化疗方案组的患者平均无化疗时间为8个月，且化疗相关不良反应更低，这对于预期寿命有限的患者而言，这是关键获益。同时，生活质量对转移性乳腺癌至关重要，省略化疗可能因减轻治疗负担而获得更好的生活质量。尽管本研究中两组之间的总体QoL未见差异，但初始接受化疗的患者中报告数种NFBSI-16单项症状和/或担忧问题的比例更高。

本项随机临床试验二次分析结果提示，对于部分HER2阳性晚期乳腺癌患者，一线治疗接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的降阶梯方案（无化疗方案），疾病进展后接受T-DM1方案或许是个合理的选择。尽管一线治疗的中位PFS更短，但将化疗推迟至更晚治疗线并未影响患者的2年总生存。

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参考文献

Huober J, Weder P, Ribi K, et al. Pertuzumab Plus Trastuzumab With or Without Chemotherapy Followed by Emtansine in ERBB2-Positive Metastatic Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023 Oct 1;9(10):1381-1389.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

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