2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于当地时间2023年10月20日~24日在西班牙马德里召开。作为全球最具权威性的肿瘤学学术会议之一，ESMO年会公布了多项肿瘤领域最新研究进展，其中多项消化道肿瘤领域重要研究亮相ESMO舞台。
来自解放军总医院肿瘤内科的苟苗苗教授，就ESMO年会公布的多项胃/食管癌重要研究进行系统梳理与解析。【肿瘤资讯】整理如下，以飨读者。
解放军总医院肿瘤内科副主任医师
日本国立癌研医院 高级访问学者
亚洲肿瘤学会委员
北京癌症防治学会胃癌防治青年委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员、肿瘤外科委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
中国老年保健协会老年医学分会常务委员
长期以来从事消化道肿瘤的综合治疗，以第一作者发表15余SCI和核心论文
多次参与ASCO和ASCO-GI及国内会议交流，CSCO化疗安全管理大赛第一名，个人风采奖
主持一项青年成长课题，参与2项国自然课题和2项重大课题的研究
撰写中国胆管肿瘤多学科综合治疗专家共识以及2023人卫出版社《结肠癌肿瘤学》
GEMSTONE-303： Prespecified progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) final analyses of a phase III study of sugemalimab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy in treatment-naïve advanced gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) adenocarcinoma（LBA79）
GEMSTONE-303：舒格利单抗+化疗vs安慰剂+化疗治疗未经治晚期胃或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌III期研究的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)最终分析
背景
GEMSTONE-303是一项随机、双盲、多中心III期试验，旨在评估PD-L1单抗舒格利单抗+ CAPOX对比安慰剂+ CAPOX作为晚期G/GEJ腺癌患者的一线治疗。这是首个报道的针对晚期胃癌的抗PD- L1单抗的III期试验，达到了PFS和OS的双主要终点。在这里，我们报告了两个主要终点的最终分析结果。
方法
既往未接受治疗、HER2状态未知、PD-L1表达≥5%、不可切除的晚期或转移性G/GEJ腺癌患者按1：1随机分组接受舒格利单抗/安慰剂(1200mg，Q3W，IV) + CAPOX(卡培他滨，1000mg /m2，PO，BID，D1-14，Q3W；奥沙利铂，130 mg/m2，IV，Q3W；最多6个周期)。分层因素为ECOG PS(0或1)和PD-L1表达水平(5%-9%或≥10%)。主要终点为PFS和OS。预计划的PFS和OS最终分析的数据截止日期分别为2022年8月6日和2023年7月9日。
结果
在2019年4月9日至2021年12月29日期间，共有479例患者被随机分配到舒格利单抗+CAPOX (N=241)组和安慰剂+CAPOX (N=238)组。PFS和OS最终分析显示舒格利单抗+CAPOX对比安慰剂+CAPOX的双主要终点有显著改善。舒格利单抗+CAPOX组的ORR为68.6%，安慰剂+CAPOX组的ORR为52.7%。所有亚组均观察到OS获益。3-5级舒格利单抗/安慰剂治疗相关不良事件的发生率在舒格利单抗+CAPOX组为31.1%，在安慰剂+CAPOX组为28.7%。未观察到新的安全不良事件。（具体见表1）。
表1 GEMSTONE-303研究疗效数据
结论：舒格利单抗联合CAPOX在PFS和OS方面具有统计学和临床意义的改善，具有可管理的安全性。这些发现支持舒格利单抗+CAPOX作为PD-L1表达≥5%的晚期G/GEJ腺癌患者的一线治疗新选择。
亮点：GEMSTONE-303研究在继CheckMate 649，ORIENT-16等PD-1抑制剂在晚期胃癌的研究后首次证实了PD-L1单抗舒格利单抗在胃癌一线治疗的疗效，其结果再一次证实了PD-1/PD-L1通路在晚期胃癌治疗中的地位。
Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC)： Final analysis results of the RATIONALE-305 study（LBA80）
替雷利单抗(TIS) +化疗(Chemo) vs安慰剂(PBO) +化疗作为晚期胃或胃食管交界处腺癌(GC/GEJC)的一线(1L)治疗：RATIONALE-305研究的最终分析结果
背景
在全球III期RATIONALE-305研究(NCT03777657) 的针对PD-L1阳性(肿瘤区域阳性评分TAP≥5%)人群中期分析中，TIS(抗PD-1抗体)+化疗在晚期GC/GEJC患者中作为一线治疗显示出显著的OS获益。在这里，我们在预先指定的最终分析中呈现意向治疗(ITT)人群的初步分析结果。
方法
无论PD-L1表达状态如何，既往未接受治疗、HER2阴性、局部晚期、不可切除或转移性GC/GEJC的患者随机(1：1)接受TIS 200 mg或PBO IV，每3周一次，再加上研究者(INV)选择的化疗方案(5-FU +顺铂或卡培他滨+奥沙利铂)。主要终点是PD-L1阳性和ITT人群的OS。次要终点包括无进展生存期(PFS)、客观缓解率、基于 RECIST v1.1研究者评估的缓解持续时间和安全性。
结果
在数据截止时，997例患者被随机分配(501例患者接受TIS +化疗；496例患者接受PBO +化疗)。最短的研究随访时间为24.6个月。与ITT人群中PBO组相比，TIS组的生存期显著改善(中位生存期分别为15.0个月和12.9个月；HR=0.80 [95% CI：0.70， 0.92]；1-sided P = 0.0011)。其他主要疗效结果见表2。≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)在TIS组发生268例(53.8%)，在PBO组发生246例(49.8%)；TRAEs导致患者停止治疗分别16.1%和8.1%，死亡率为1.2%和0.4%。
结论
在ITT人群中，与PBO +化疗相比，TIS +化疗对OS有统计学意义和临床意义的改善，并且耐受性良好。这些数据支持TIS +化疗组合作为晚期GC/GEJC患者的潜在一线治疗选择。
表2 RATIONALE-305研究疗效数据
亮点：继RATIONALE-305研究公布了PD-L1阳性人群数据后，本次报道了ITT人群的初步分析结果，同样我们看到了临床获益的数据，并具有统计学差异。其为PD-1抑制剂在胃癌一线的标准治疗地位再次添加了证据。
Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2+ metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma： Survival results from the phase III， randomized， double-blind， placebo-controlled KEYNOTE-811 study（1511O）
帕博利珠单抗+曲妥珠单抗和化疗治疗HER2+转移性胃或胃食管交界处(mG/GEJ)腺癌：III期、随机、双盲、安慰剂对照KEYNOTE-811研究的生存结果
背景
在既往的III期KEYNOTE-811研究分析中，帕博利珠单抗联合/曲妥珠单抗和化疗(chemo)对比安慰剂(pbo)联合曲妥珠单抗和化疗的ORR分别为74%和52%。这些数据促使FDA批准了帕博利珠单抗/曲妥珠单抗和化疗作为HER2+转移性胃和胃食管结合部（mG/GEJ）腺癌一线治疗。本次披露预先指定的PFS中期分析的结果。
方法
年龄≥18岁、未接受治疗且不可切除的HER2+ mG/GEJ腺癌患者，不论PD-L1状态，随机（1：1）分配至帕博利珠单抗（pembro）200 mg IV Q3W或pbo IV Q3W联合化疗(5-FU和顺铂[FP]或卡培他滨和奥沙利铂[CAPOX]和曲妥珠单抗[SOC])。随机分组根据地区、PD-L1状态和化疗选择进行分层。治疗持续至2年或直至疾病进展或无法耐受的毒性。双主要终点为PFS (RECIST v1.1，BICR)或OS。该中期分析的数据截止日期为2022年5月25日。根据DSMC，OS评估正在进行中。
结果
在数据截止时，698例患者被随机分配(350例患者被分到pembro + SOC组；348例到pbo + SOC组)。中位随访时间为28.4个月。在所有患者中，pembro+ SOC vs pbo + SOC显著改善了PFS(中位10.0个月vs 8.1个月；HR 0.73；95% CI 0.60-0.87；p = 0.0002。在PD-L1 CPS≥1的患者中，中位PFS为10.9个月vs 7.3个月(HR 0.70；95% CI，0.58-0.85) （图1）。24个月PFS率分别为27%和13%。在数据截止时，所需的75%OS事件的已完成。OS的分析正在进行中（图2）。pembro + SOC vs pbo + SOC的ORR分别为72.6% vs 59.8% (PD-L1 CPS≥1的患者，ORR分别为73.2% vs 58.4%)；DOR中位数(范围)为11.2个月(1.1+至40.1+)vs 9.0个月(1.4+至38.3+)（图3）。大约31%和19%的缓解者持续时间≥24个月。≥3级药物相关AE发生率分别为58%和51%。5级药物相关不良事件两组分别为4例(1.1%)和3例(0.9%)(图4)。
结论
与pbo +曲妥珠单抗和化疗相比，一线帕博利珠单抗+曲妥珠单抗和化疗在不可切除的HER2+ mG/GEJ腺癌患者(特别是PD-L1 CPS≥1的患者)中提供了更好的PFS和改善的ORR。这些有效性和安全性数据继续支持在一线治疗中使用该方案。
图1 总人群和PD-L1 CPS≥1患者的PFS
图2 总人群和PD-L1 CPS≥1患者的OS正在分析中
图3 两组的ORR和DCR，DOR
图4 两组药物相关不良事件
亮点：KEYNOTE-811既往报道了对于HER2阳性胃癌患者在标准治疗基础上加入帕博利珠单抗的pCR明显提升，本次公布了PFS的结果，我们看到了PFS的延长，特别是对于PD-L1阳性人群。但最终是否可转化为OS的获益，我们在IA3中看到了数据的延长，但尚无统计学结果。
A phase II study of nivolumab plus low dose ipilimumab as first -line therapy in patients with advanced gastric or esophago-gastric junction MSI-H tumor： First results of the NO LIMIT study (WJOG13320G/CA209-7W7)（1513MO ）
纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗作为晚期胃或食管胃结合部MSI-H肿瘤患者一线治疗的II期研究：NO LIMIT研究的初步结果(WJOG13320G/CA209-7W7)
背景
微卫星高度不稳定性(MSI-H)是免疫检查点抑制剂应答的既定生物标志物。在此，我们报告了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗作为II期研究中MSI-H晚期胃癌或食管胃结合部癌患者一线治疗的有效性和安全性。
方法
符合条件的患者为不能切除的晚期、复发或转移性胃癌，组织学上确诊为腺癌；使用MSI-IVD试剂盒(FALCO)确认MSI-H状态；既往未接受过系统性抗肿瘤治疗。每2周给予纳武利尤单抗(240 mg)，每6周给予伊匹木单抗(1 mg/kg)，直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是通过盲法独立中心评价(BICR)评估的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、缓解持续时间(DOR)、总生存期(OS)和安全性。
结果
在2020年11月至2022年8月期间，从935例筛查病例中招募了29例患者。中位年龄75岁(54-84岁)，44.8%的患者为男性。在数据截止日期(2022年12月12日)，分别有3例和15例患者获得了确认的完全缓解和部分缓解，ORR为62.1% (95% CI： 42.3-79.3)。DCR为79.3% (95% CI， 60.3-92.0)。中位随访9.0个月(范围4.0-18.0)，中位PFS为13.8个月(95% CI，13.7-NR)，中位DOR和OS尚未达到。12个月的PFS和OS率分别为73% (95% CI，52-86)和80% (95% CI， 57-91)。中断治疗最常见的原因是不良事件。安全性与已知的纳武利尤单抗加低剂量伊匹木单抗的安全性一致，并且没有意外的安全性事件。未观察到治疗相关死亡。
结论
纳武利尤单抗和低剂量伊匹木单抗这种去化疗联合策略在MSI-H GC患者中表现出高而有力的疗效和良好的耐受性。
亮点：CheckMate142研究证实了纳武利尤单抗和低剂量伊匹木单抗在MSI-H结直肠癌无论是一线还是后线的抗肿瘤活性，NO LIMIT首次证实了双免治疗在晚期MSI-H胃癌患者中同样能够带来强有力的抗肿瘤疗效和耐受性。未来，我们对这部分人群还需进一步单独管理。
The primary results of an intergroup phase III randomized controlled trial comparing ramucirumab plus irinotecan with irinotecan in the third or later line treatment beyond progression after ramucirumab for advanced gastric cancer (RINDBeRG trial)（LBA76）
雷莫西尤单抗联合伊立替康对比单药伊立替康在晚期胃癌雷莫西尤单抗治疗失败后三线及以上治疗中的研究 (RINDBeRG试验)： 一项组间III期随机对照试验的主要结果
背景
雷莫西尤单抗是一种靶向血管内皮生长因子受体2 (VEGFR-2)的单克隆抗体，已被证明可提高晚期胃癌患者的生存率。据报道，持续的VEGF阻断在各种癌症中具有生存益处。
方法
这是一项多中心、开放标签、随机III期研究，纳入了既往接受过含雷莫西尤单抗化疗的不可切除胃癌患者。患者按1：1的比例随机分配至伊立替康联合雷莫西尤单抗组或伊立替康单药组。伊立替康剂量为150mg /m2，每两周给药一次，雷莫西尤单抗剂量为8mg /kg，每两周给药一次。主要终点为总生存期(OS)，全分析集(FAS)的风险比(HR)为0.77(80%，显著性水平为单侧0.05)。次要终点包括无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)和安全性。
结果
2019年2月至2022年8月，共招募来自121家机构、9个日本临床试验组的402例患者。截至数据截止，共观察到362例OS事件。伊立替康联合雷莫西尤单抗和单独伊立替康的中位OS分别为9.4个月和8.5个月(调整后HR为0.909，95%可信区间[CI] 0.738 - 1.119；p = 0.369)。中位PFS分别为3.8个月和2.8个月(HR 0.722，95% CI 0.590 - 0.884；p=0.001)， ORR分别为22.1%(33/149)和15.0%(25/167)。安全性与伊立替康和雷莫西尤单抗的已知安全性一致，无新的安全性事件。
结论
这是首次评估晚期胃癌持续抗血管生成治疗的III期研究。在本研究中，虽然在雷莫西尤单抗治疗进展后，伊立替康中加入雷莫西尤单抗改善了PFS和ORR，并且毒性可控，但未达到OS的主要终点。
亮点：该研究是对晚期胃癌患者持续抗血管生成治疗的探索，雷莫西尤单抗作为在胃癌中唯一一个获批的大分子的抗血管生成药物已经成为了晚期胃癌二线治疗选择。其治疗失败后是否可以继续跨线使用一直是需要探索的话题。虽然我们看到跨线治疗可以提升PFS和ORR，但是OS没有改善。
5-fluorouracil and oxaliplatin with or without docetaxel in the first-line treatment of HER2 negative locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastro-esophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (GASTFOX-PRODIGE 51)： A randomized phase III trial sponsored by the FFCD（LBA77）
5-FU和奥沙利铂加或不加多西他赛一线治疗HER2阴性局部晚期(LA)不可切除或转移性胃或胃食管交界处(GEJ)腺癌的研究(GASTFOX-PRODIGE 51)：一项由FFCD赞助的随机III期试验
背景
围手术期FLOT三联化疗方案是局部胃和胃食管交界GEJ腺癌的标准治疗方案。我们探讨了改良FLOT (mFLOT=TFOX方案)与FOLFOX在晚期胃癌患者中的优效性。
方法
GASTFOX III期研究比较了FOLFOX与mFLOT/TFOX方案(FOLFOX +多西他赛50mg /m2，q2w)在HER2阴性，局部晚期不可切除或转移性胃癌或GEJ腺癌患者的一线治疗，纳入人群标准包括：具有可测量的疾病，ECOG PS为0或1，足够的器官功能，未接受过多西他赛。主要终点为PFS。次要终点包括OS、ORR、安全性和生活质量(QoL)。对于生存结果，通过Cox比例风险(PH)模型估计HR和95% CI。在非PH情况下，使用限制中位生存时间(RMST)来评估治疗效果。
结果
在2016年12月至2022年12月期间，507例患者以1：1的比例随机分为FOLFOX组(n=253)或mFLOT/TFOX组(n=254)。两组的基线特征相似(总体：78%男性；平均年龄64岁；PS1占57 %；GEJ占56%；6%的患者接受过既往(新)辅助治疗。中位随访时间(F/U)为42.8个月。与FOLFOX相比，mFLOT/TFOX治疗的患者PFS显著改善(中位数：7.59个月 vs 5.98个月，非PH/ RMST 12个月，F/U：7.5个月vs 6.6个月，p=0.007)。mFLOT/TFOX也显著改善了OS(中位15.08 个月vs 12.65个月；HR 0.82 [0.68-0.99]，p=0.048)。ORR也支持mFLOT/TFOX (66.%0 vs 56.7%，p=0.038)。mFLOT/TFOX和FOLFOX最常见的≥3级TRAE分别为神经病变(31.7% vs 19.7%)、腹泻(14.5% vs 6.4%)和中性粒细胞减少(26.1% vs 18.1%)。在mFLOT/TFOX治疗的患者中，生活质量恶化的中位时间(在EORTC QLQC30＞5分损失)更长(17.0个月 vs 13.7个月；HR 0.75 [0.59-0.94]，p=0.015)。
结论
多西他赛联合FOLFOX一线治疗晚期HER2阴性胃或GEJ腺癌的PFS、OS和ORR显著提高。mFLOT/TFOX可以被认为是符合三药方案的患者的一种新的治疗选择。
亮点：虽然目前免疫联合化疗成为了晚期胃癌治疗趋势，但是对于部分患者化疗仍是主力。在化疗治疗上如何去优化，三药是否可以兼顾疗效和安全。这个研究告诉我们改良的mFOLT对生存和肿瘤退缩较两药有明显提升，对于PS状态好的患者是一种新的策略。
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