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再添进展！复旦大学邵志敏、江一舟等再发文：构建乳腺癌单细胞图谱揭示乳腺癌生态系统多样性

2023年10月27日

作者：Sophia

来源：转化医学网

导读：肿瘤越来越被认为是由肿瘤、免疫细胞和基质细胞以及复杂的细胞间相互作用组成的“生态系统”。数字病理学允许使用全玻片图像（WSI）对肿瘤生态系统进行计算机化分析。

10月25日，复旦大学上海肿瘤中心邵志敏、江一舟和杨文涛联合南京信息工程大学人工智能学院医学人工智能研究所徐军在期刊《Nature Communications》上发表题为“Single-cell morphological and topological atlas reveals the ecosystem diversity of human breast cancer”的研究论文，研究提出了单细胞形态和拓扑分析（sc-MTOP），通过提取单个细胞的核形态和细胞间空间关系的特征来表征肿瘤生态系统。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-42504-y

研究背景

在过去的几年中，人们对使用不同技术分析肿瘤生态系统的兴趣日益浓厚。基于体积RNA-seq，已经开发了计算方法来提供肿瘤生态系统内细胞类型的粗略估计。另一方面，单细胞RNA-seq提供单个细胞的转录谱，从而能够根据微环境细胞的组成，转录模式和功能状态来表征肿瘤生态系统。然而，该技术的一个主要局限性是细胞空间信息的丢失，无法理解组织环境中的细胞组织和相互作用。最近，已经开发了几种以空间分辨方式进行基因表达测量的技术。多重免疫组织化学技术，如图像质谱细胞术和CODEX允许原位靶向检测单个细胞中的特定蛋白质。纳米弦GeoMx/CosMx技术允许同时检测RNA和蛋白质表达，并增加了可检测的标记数量。这些方法可以为特定类型和功能特性的单个细胞如何在空间中组织形成肿瘤生态系统提供重要的见解。然而，高成本、材料要求和技术复杂性限制了它们在大型队列和临床实施中的使用。

研究进展

在这项工作中，我们提出了一个单细胞形态和拓扑谱（sc-MTOP）框架，以单细胞分辨率表征肿瘤生态系统，并使用这种方法研究人类乳腺癌生态系统的表型多样性及其临床相关性（图1a）。该框架首先使用Hover-Net对WSIs上的细胞核进行分割并预测其细胞类型。然后，对于单个细胞，根据核轮廓提取核形态和纹理特征。设计了一种基于图的方法来模拟细胞间的空间关系，并提取了一系列拓扑特征（图1b）。我们将sc-MTOP框架应用于涵盖所有免疫组织化学（IHC）亚型的637个乳腺癌WSIs，并建立了一个包含4.1亿个细胞的空间分辨单细胞数据集。基于数据集，我们描绘了一个单细胞形态和拓扑景观，剖析了乳腺癌生态系统的表型多样性，并揭示了具有临床相关性的生态系统特征。最后，为了促进数据共享和其他研究人员使用sc-MTOP框架，开发了一个在线平台，该平台可以访问我们的数据集，并可以对用户上传的WSIs进行实时分析。

研究结果

在这项研究中，我们提出了sc-MTOP框架，通过提取核形态和拓扑特征来表征WSI上的单个细胞。通过将其应用于大型乳腺癌队列，我们描绘了一个包含 4.1 亿个细胞的广泛单细胞图谱，并在多个层面上表征了乳腺癌生态系统的表型多样性。此外，对临床和多组学数据的综合分析确定了生态系统特征，这些特征可作为告知治疗反应的生物标志物（图8）。

左图：生成和使用sc-MTOP数据在多个层面剖析人类乳腺癌生态系统多样性的分析工作流程。右图：生态系统特征具有治疗和预后意义。

总之，我们的研究提出了sc-MTOP，这是一种仅基于常规病理WSI表征肿瘤生态系统的分析框架。我们描绘了一个单细胞形态和拓扑图谱，系统地表征了乳腺癌生态系统的表型多样性。我们还确定了生态系统特征，包括AIC评分，MITH和生态型，这些特征与乳腺癌对某些治疗的反应和患者预后有关。这些特征可能作为广泛适用的标志物，为治疗决策提供信息并有助于预后评估。sc-MTOP 框架和具有匹配临床和多组学数据的大型单细胞数据集可以作为进一步研究的宝贵资源。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-42504-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。