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许子宜博士：围术期免疫治疗改善早期肺癌长期生存，但仍面临诸多挑战

2023年11月08日

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本期解读文献：Perioperative Immunotherapy — A KEY toward Improved Outcomes for Early-Stage Lung Cancer

本期解读嘉宾：广东省人民医院-许子宜博士（第六届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

早期肺癌的新型治疗改善了长期生存，为患者带来很大的希望，尤其是手术前后的新辅助或辅助PD-1抑制剂的应用，成为了早期肺癌的标准治疗选择。

近期，数项大型临床研究陆续发布围术期免疫治疗的数据，这篇述评主要介绍了发表于NEJM的3期临床研究KEYNOTE-671的结果。II-IIIB期（N2）的肺癌患者接受随机分组后，分别接受4周期新辅助帕博利珠单抗/安慰剂联合化疗（顺铂和吉西他滨或顺铂和培美曲塞），后行手术切除，随后接受帕博利珠单抗/安慰剂辅助化疗最多13周期。研究的双主要终点为无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。近800名受试者接受随机化分组，主要为III期患者（近70%）。中位随访25.2个月后，帕博利珠单抗组和安慰剂组的EFS分别为NR和17.0个月（疾病进展、复发/死亡风险降低了42%），2年EFS率分别为62.4%和40.6%。期中分析时两组间的OS尚未见显著差异，2023年ESMO公布了OS结果，帕博利珠单抗组和安慰剂组的OS分别为NR和52.4个月，36个月的OS率分别为71.3%和64.0%，在绝大多数亚组中EFS和OS获益总体一致。更新的EFS分别为47.2个月和18.3个月，36个月EFS率分别为54.3%和35.4%。

该研究结果有望改变临床实践并促进获批应用。然而，随着“夹心饼干”式的治疗模式将常规应用于临床，仍有很多问题需要关注。述评中提了数个关键问题：新辅助化免治疗是否适用于所有II/III期潜在可切除的NSCLC患者？化免治疗的正确顺序和最佳持续时间是多久？辅助免疫治疗的获益如何，应如何提供个体化的围术期治疗方案以期达到最佳疗效而避免过度治疗？III期肺癌的疾病异质性大，在制定治疗决策时应明确诊断分期及注重多学科诊疗，如采取恰当方式评估区域淋巴结转移情况，把握可切除、潜在可切除和不可切除的界限，与内科、外科、放疗科共同制定以治愈为目标的根治性治疗方案，也应在诱导治疗后及时评估疗效，必要时及时修改诊疗计划。其次，未来的探索性研究应重视对最佳治疗人群的筛选，如通过回顾匹配的基线组织和手术切除标本寻找线索，探索早期/局晚期肺癌围术期治疗的疗效预测标志物和相关的分子机制。再者，目前尚未有大型临床研究设计直接探讨辅助免疫治疗的适用人群，未来的临床研究也应有补充，或在真实世界的实践观察中给出答案，以及通过液体活检动态监测给出提示。相信随着临床研究设计的完善和探索性研究结果的证实，当前面临的问题和挑战将有更妥善的解决方案，围术期免疫治疗的模式将更为明朗，成为通往早期肺癌长生存目标的密钥。

许子宜

医师、博士

广东省人民医院肺癌研究所肺内科医师
肿瘤学博士毕业于北京协和医学院
BMC Cancer 期刊编委会成员
Thoracic Cancer 期刊、《中国肺癌杂志》期刊审稿人
研究方向：
晚期肺癌抗血管生成药物联合治疗模式的真实世界研究
可切除肺癌围术期免疫治疗疗效及预测指标的前瞻性研究
ctDNA预测可切除肺癌术后复发与生存的探索性研究
研究成果：
已发表一作/共一SCI文章10余篇，累计影响因子超过40分；中文核心期刊论文5篇；研究成果多次在WCLC会议进行壁报展示，并于CSCO年会口头汇报交流

Perioperative Immunotherapy — A KEY toward Improved Outcomes for Early-Stage Lung Cancer

来源：The New England Journal of Medicine

围手术期免疫治疗进展

近期，AEGEAN、Neotorch和KEYNOTE-671这几项大型III期临床试验相继公布围手术期免疫治疗研究结果。KEYNOTE-671前不久发表在NEJM杂志，II期、IIIA或IIIB（N2）NSCLC被随机分配接受4个周期新辅助帕博利珠单抗或安慰剂＋化疗，再进行手术切除，后续接受辅助帕博利珠单抗或安慰剂，至多13个周期。双重主要终点是无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。近800例患者接受随机分组，约70%患者为III期疾病，中位随访25.2个月时，帕博利珠单抗组的中位EFS未达到，安慰剂组中位EFS为17.0个月（HR=0.58）。帕博利珠单抗组和安慰剂组的24个月EFS率分别为62.4％和40.6％。第一次中期分析时，两组OS无明显差异，但KM生存曲线似乎有分开趋势，这提示随着数据成熟OS未来可能有获益。

值得注意的是，帕博利珠单抗组完全病理缓解（pCR）率为18.1％，安慰剂组为4.0％，两组的主要病理缓解（MPR）率分别为30.2％和11.0％。该研究结果再次证实了既往结果，化疗中加入免疫疗法可提高pCR率和MPR率。该试验结果将改变临床实践，不久的将来会获得监管部门的批准。

面临的问题和挑战

目前仍有很多问题亟待解决：新辅助免疫化疗是否对于所有潜在可切除II期或III非小细胞肺癌都可行。在该研究中，1364例患者中有797例（58％）为II期或III期肺癌被认为是可切除，在接受新辅助治疗的患者中，只有81％患者接受了手术（主要是肺叶切除术），这一占比与其他研究结果类似。

关于哪些患者更适合手术，以及其中哪些患者应该接受新辅助治疗，或哪些患者应直接进行手术治疗等问题仍有待解答。研究结果提示肺癌多学科诊疗的必要性，需要在多学科诊疗团队中讨论治疗计划制定策略。

其他问题还包括，早期免疫疗法的治疗顺序、治疗持续时间以及辅助免疫疗法是否还有其他贡献。该研究探索性分析发现，辅助治疗获益与EFS相关，与接受新辅助帕博利珠单抗后患者未达到pCR（HR=0.69）或MPR（HR=0.73）相关，研究提示除新辅助治疗外，帕博利珠单抗辅助治疗带来了潜在获益。但需要注意的是，这项探索性研究并不是专门设计以评估辅助治疗疗效的临床研究，未来需要进行随机对照试验以进一步评估获益。与之呼应，对于新辅助免疫化疗后达到pCR的患者，是否考虑辅助治疗“降级”使用，以避免产生过度毒性。

临床治疗的最终目的是为患者提供个体化围手术期治疗，达到治愈而又不过度治疗。新辅助治疗（CheckMate 816）、辅助治疗（IMpower 010、KEYNOTE-091）以及围手术期治疗（KEYNOTE-671、AEGEAN、Neotorch、NADIM II）等研究正在朝这一目标大步迈进。目前仍需要强有力研究的证实以更好地了解分子机制以有效管理治疗应答和耐药性。治疗前配对组织样本的活检和治疗后手术样本分析为“反向验证”提供了独特机会，生物标志物分析可为临床开发提供新方向。此外，需要考虑除影像学之外的指标，尤其是基于血液样本微小残留病变（MRD）检测的敏感性等问题。

结语

总之，早期肺癌领域付出的努力和取得的成果显著，但同时需要在肺癌筛查方面付诸努力（在美国，早期肺癌筛查率只有约5％）。虽然仍存在诸多问题和挑战，上述多项试验正是打开改善早期肺癌患者预后关键的密匙。

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*首批暂时开放肺癌领域，后续将陆续开放其他瘤种

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