10月20日（欧洲中部夏令时间CEST），2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)在西班牙首都马德里隆重召开。作为肿瘤学领域最具影响力的学术盛会之一，ESMO大会汇集了全球各地的肿瘤学专家大咖，分享前沿研究成果、交流临床诊疗经验。【肿瘤资讯】特邀丹娜-法伯癌症研究所Sara M. Tolaney教授接受专访，介绍早期乳腺癌的研究进展及未来发展方向。
在内分泌联合靶向治疗用于高危早期乳腺癌的研究领域，monarchE研究更新了5年数据。本次公布的结果对于指导高危HR+/HER2-早期乳腺癌的临床决策有哪些积极意义?
Sara M. Tolaney教授：monarchE研究在今年的ESMO大会上更新了数据，该研究探索了CDK4/6抑制剂阿贝西利加入标准内分泌辅助治疗用于高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。此前，monarchE研究已经报告过无浸润性疾病生存率(IDFS)的改善1，2022年SABCS年会发布的4年随访数据表明，阿贝西利治疗组IDFS持续获益，ITT人群中4年IDFS绝对获益达6.4%（无远处复发生存期绝对获益达5.9%）2。
此次ESMO年会，monarchE研究公布了5年随访数据，可以看到阿贝西利治疗组随着随访时间的延长持续获益。5年IDFS和无远处复发生存期(DRFS)的风险比非常相近，都在0.68左右（IDFS：HR=0.680，95%CI: 0.599-0.772；DRFS：HR=0.675，95%CI: 0.588-0.774）；阿贝西利组与对照组IDFS之间的差值继续增加，已经超过了7%(IDFS：Δ7.6%；DRFS：Δ6.7%)。5年的疗效结局非常惊艳，这表明阿贝西利带来的获益可能具有持久效应，尽管阿贝西利治疗仅持续了两年，但随着随访时间的延长，IDFS的获益却逐渐增加。此外，该研究还公布了总生存期(OS)的中期分析结果，尽管未达到显著的统计学差异，但阿贝西利治疗组中患者疾病转移的比例更低。也许在更长时间的随访后，monarchE研究能够实现OS获益。该研究的更新结果再次肯定了阿贝西利在高风险HR+/HER2-乳腺癌患者中的有效性3。
能否简要介绍一下HR+/HER2-早期乳腺癌领域还有哪些值得关注的重要研究发现？
Sara M. Tolaney教授：今年的ESMO大会针对早期HR+乳腺癌发布了令人兴奋的数据，比如免疫疗法在HR+乳腺癌术前新辅助治疗中的应用。具体而言，有两项重要研究值得关注。KEYNOTE 756研究评估了帕博利珠单抗联合蒽环类/紫杉烷类药物新辅助治疗和辅助帕博利珠单抗联合内分泌治疗用于早期ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效及安全性，该研究证实，帕博利珠单抗加入新辅助化疗显著提升了患者的病理完全缓解率(pCR)。这是免疫新辅助方案首次在早期ER+/HER2-乳腺癌中取得阳性结果4。此外还有CheckMate 7FL研究发布了更新数据，该研究旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂分别联合新辅助化疗和辅助内分泌治疗在高风险ER+/HER2-原发性乳腺癌患者中的应用，结果免疫治疗组同样实现了pCR的显著改善5。
有趣的是，在KEYNOTE 756和CheckMate 7FL这两项研究中，免疫检查点抑制剂联合化疗的新辅助方案取得了非常相似的pCR数据，都在24%左右4,5。虽然两项研究的入组条件略有不同，但受试患者均为高风险的ER+/HER2-乳腺癌，这些Luminal B型肿瘤可能对免疫治疗比较敏感。
尽管如此，我认为后续仍需要更长时间的随访和更多的研究数据，以了解免疫疗法对无事件生存期(EFS)的影响。当然，这些患者都需要在术后接受进一步的辅助治疗，包括内分泌治疗以及当前常用的CDK4/6抑制剂。所以能否实现EFS获益是一个重要的问题。此外，还需要考虑如何在毒性和获益之间达到平衡，毕竟免疫检查点抑制剂的确可能增加不良事件的发生。未来需进一步研究以优化治疗方案、改善临床实践。总体而言，这些临床结果仍然非常鼓舞人心。
本届ESMO大会上，早期三阴性乳腺癌(TNBC)研究领域有哪些值得关注的进展？这些新发现将如何影响早期TNBC患者的治疗管理？
Sara M. Tolaney教授：针对TNBC，今年ESMO大会发布了两项术前新辅助免疫治疗相关研究的最新数据。其中一个是KEYNOTE 522研究，该研究既往已经发布的数据显示，新辅助帕博利珠单抗联合化疗实现了pCR和EFS改善。本次ESMO大会上，KEYNOTE 522近5年的随访数据再一次确证了新辅助帕博利珠单抗联合化疗的持续获益，与对照组相比60个月EFS提高了9%6。此外还有NeoTRIP研究，该研究尝试在术前将阿替利珠单抗加入基于白蛋白紫杉醇/卡铂的新辅助化疗，但此前公布的pCR数据并未实现获益，本次大会上公布的EFS数据也未能实现显著获益7。
这些数据给我们带来了思考，为什么新辅助阿替利珠单抗联合化疗未能在NeoTRIP研究中实现任何获益？是因为化疗方案没有使用蒽环类药物吗？这些问题的答案尚未可知。但在NeoPACT研究中，帕博利珠单抗也尝试了与非蒽环类药物的联合，最终得到的pCR数据与KEYNOTE 522相差无几8。因此还要思考的问题是，不同免疫检查点抑制剂之间是否存在差异。阿替利珠单抗是PD-L1抑制剂，帕博利珠单抗是PD-1抑制剂，是否会因此影响治疗的结局？对此我也没有确切的答案，毕竟IMpassion 031研究中，阿替利珠单抗联合蒽环类/紫杉烷类药物治疗TNBC的确能够实现获益9。至于为何NeoTRIP研究失利还有待进一步探索；目前可以确认的是KEYNOTE 522研究证实了帕博利珠单抗新辅助治疗能够使Ⅱ~Ⅲ期TNBC患者获益。
请您分析一下目前早期乳腺癌的治疗还存在哪些挑战和未满足的需求？有哪些有潜力的研究方向？
Sara M. Tolaney教授：我认为针对早期乳腺癌还有很多问题悬而未决。现在备受关注的是，抗体偶联药物(ADC)已经在转移性乳腺癌中体现出显著获益，这就引出了一个问题——能否在早期乳腺癌的术前使用ADC来代替化疗？我觉得这是未来几年可能取得突破的研究领域。
此外，早期HR+乳腺癌还需要探索另一个问题，那就是能否通过更有效的内分泌疗法来改善患者结局。部分口服雌激素受体降解剂(SERD)已经在转移性乳腺癌队列中体现出较标准内分泌疗法更大的获益，但这些患者既往接受过多线治疗，往往已经使用过内分泌治疗。因此，尚不清楚SERD药物能否取代芳香化酶抑制剂(AI)用于优化辅助治疗，但目前已有几项正在进行的研究对此展开了探索，因此这也是未来值得关注的研究方向。
另一个有待解决的问题是，如何优化基于CDK4/6抑制剂的辅助治疗方案？阿贝西利以及monarchE研究的最新数据体现了令人印象深刻的获益。NATALEE研究的初步数据表明，瑞波西利也实现了显著获益10。未来需要探索的是CDK4/6抑制剂的最佳持续治疗时间，以及需要进一步细化HR+早期乳腺癌患者的风险分层，评估哪些患者群体能够从CDK4/6抑制剂治疗中实现最大获益。此外，还需关注CDK4/6抑制剂的毒副反应。
采访最后，Sara M. Tolaney教授总结道，早期乳腺癌的诊疗是一个重要的研究领域，今年ESMO大会上公布的众多研究进展令人兴奋。未来，免疫疗法有望加入HR+早期乳腺癌的临床实践，助力更多早期患者实现治愈。
DFCI Susan F. Smith女性癌症中心乳腺肿瘤科主任
DFCI 高级医师
哈佛医学院医学副教授
布列根和妇女医院医师
美国医学会 (AMA)成员
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 线上指导项目组成员、征服癌症基金会赠款遴选委员会成员
2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）乳腺癌大会科学委员会成员
AACR年会临床试验委员会委员（2021）
Annals of Internal Medicine、Annals of Oncology、Cancer Discovery、JAMA Oncology、Journal of Clinical Oncology、Nature Communications、Nature Medicine、New England Journal of Medicine、The Lancet、The Lancet Oncology等杂志特约审稿人。
[1] Johnston, Stephen R D et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. Oncology vol. 24,1 (2023): 77-90.
[2] Stephen R.D. Johnston, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer: results from a pre-planned monarchE overall survival interim analysis, including 4-year efficacy outcomes. Presented on SABCS 2022
[3] N. Harbeck, et al. Adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for HR+, HER2-, high-risk early breast cancer: Results from a preplanned monarchE overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. LBA17. Presented on ESMO 2023.
[4] F. Cardoso, et al. KEYNOTE-756: Phase III study of neoadjuvant pembrolizumab (pembro) or placebo (pbo) + chemotherapy (chemo), followed by adjuvant pembro or pbo + endocrine therapy (ET) for early-stage high-risk ER+/HER2e breast cancer. LBA21. Presented on ESMO 2023.
[5] Sherene Loi, et al. A randomized, double-blind trial of nivolumab (NIVO) vs placebo (PBO) with neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by adjuvant endocrine therapy (ET) ± NIVO in patients (pts) with high-risk, ER+ HER2L primary breast cancer (BC). LBA20. Presented on ESMO 2023.
[6] P. Schmid, et al. Pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by pembrolizumab or placebo for early-stage TNBC: Updated EFS results from the phase III KEYNOTE-522 study. LBA18. Presented on ESMO 2023.
[7] L. Gianni, et al. Event-free survival (EFS) analysis of neoadjuvant taxane/carboplatin with or without atezolizumab followed by an adjuvant anthracycline regimen in high-risk triple negative breast cancer (TNBC): NeoTRIP Michelangelo randomized study. LBA19. Presented on ESMO 2023.
[8]Priyanka Sharma, et al. Clinical and biomarker results of neoadjuvant phase II study of pembrolizumab and carboplatin plus docetaxel in triple-negative breast cancer (TNBC) (NeoPACT).
[9] Mittendorf, Elizabeth A et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy in patients with early-stage triple-negative breast cancer (IMpassion031): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet (London, England) vol. 396,10257 (2020): 1090-1100.
[10] Dennis J. Slamon, et al. Ribociclib and endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2- early breast cancer: Primary results from the phase III NATALEE trial. LBA500. Presented on ASCO 2023
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