编译：飞鸟
来源：肿瘤资讯
综述内容提示，细菌生物膜在CRC患者肠道中的分布率显著地高于在健康人体肠道中的分布，这为临床上通过肠镜诊断CRC发病的潜在风险提供了一项指标。饮食等习惯影响肠道菌群的代谢谱，从而影响CRC的发生和发展，这为临床上通过保持良好的饮食习惯来降低CRC风险提供了研究依据。另一方面，菌群在癌症的化疗和免疫治疗中起到良性调节作用，因此在CRC的临床治疗过程中，注意避免肠道菌群的失调也可成为临床护理的一个考虑点。
结直肠癌（CRC）是一种死亡高发的癌症。传统的理解认为，原癌基因的激活以及抑癌基因的失活，是CRC产生的主要原因。虽然在一部分CRC病例中，基因遗传是导致CRC的关键因素，仍有很大一部分CRC病例是散发非遗传性的。西式的饮食、抽烟、肥胖、糖尿病、酗洒、接触致癌物都是诱发散发性CRC的风险因素。直到近些年，我们才注意到肠道菌群不仅影响了结直肠癌的起始，而且影响了疾病进程。
在结直肠轴中，肠道菌群分布与基因表达分布在健康人群中呈现出很好的一致性（图 1）。以盲肠段为例，氧气和分泌的抗菌肽量高，细菌量低，癌症基因KRAS表现出相对高频的突变。肠道菌群与肠道形成共生关系，不仅有利于肠道的消化功能，也有助于黏膜功能和免疫系统的正常发展。在直肠中，一个双层薄黏膜成为内部的细胞免疫屏障。在黏膜外层，有菌群分布，而在黏膜内层为无菌环境。内层黏膜内，肠道免疫系统维持着无菌环境。在黏膜内层，TH1/TH17、Treg/TH17细胞的数量平衡失调是导致结肠中异常炎症的原因。当TH17淋巴细胞异常增多，平衡被打破，结肠发生异常炎症，从而导致CRC疾病起始或加重。
图1 结肠中的内稳态与致癌作用的分子特征：结肠以虚线为界分为左段与右段。图片上半部分显示结肠中的内稳态特征，下半部分显示致癌作用特征。
细菌：癌症发生的起始者和推进者
细菌在CRC的起始和病程发展中起到作用，我们将从细菌个体、细菌菌群、细菌生物膜三方面分述其作用（图 2）。
细菌个体：通过分泌毒性物质、加重促炎反应诱导CRC起始，加重病程发展
关于细菌如何诱导CRC出现并加重病程发展主要有两个理论：1. 一些特定种类的细菌如脆弱拟杆菌、粪肠球菌、大肠杆菌会分泌特定物质诱导肠道细胞内的DNA突变；2. 一些特定种类的细胞如细菌如脆弱拟杆菌、粪肠球菌、核梭杆菌会通过信号通路加重促炎反应。
菌群：通过次生代谢产物影响CRC的起始和病程发展
肠道菌群主要通过影响宿主的饮食代谢来改变癌症易感性。Louis等研究了各种主要的菌群代谢产物-毒素、硫化氢、聚氨类、次级胆汁酸、活性氧化物-在促进癌变中起到的代用。研究表明许多该类的因素都与高饱和脂肪酸、高糖分、低纤维的饮食有关。例如：高饱和脂肪酸水症会引起肝脏产生的胆汁酸水平升高，从而导致细胞代谢产生的次级胆汁酸水平相应升高，而次级胆汁酸具有促炎促癌变的性质。此外，高脂高糖低纤维的饮食结构可能导致肠道菌群的多态性变低，而这一变化很可能增大CRC的风险。
但在另一方面，肠道菌群的各种代谢潜力也可能对预防CRC的发生起作用。例如，短链脂肪酸具有潜在的抑制炎症的作用。
肠道菌群失调会促进CRC的病程发展。研究报道菌群的失调会激活Toll样受体/MyD88通路，并促进直肠干细胞增殖。
生物膜：在CRC的起始中的作用
生物膜是大量细菌侵入黏膜层，包裹在聚合基质中形成的，通常由许多不同种细菌甚至真菌共同形成。生物膜可能是细菌为了抵抗宿主的免疫攻击而形成的防御机制。研究报道，通过肠镜观察，在健康人体中，细菌生物膜大概分布于直肠轴中的15%区域，而在CRC患者中，生物膜几乎100%分布于直肠轴的右段，且患者的生物膜更厚。生物膜具有免疫原性，它的加厚促进了IL-6和Ki67的表达，促进了肠道的炎症反应，这解释了为何生物膜会在CRC的起始中起作用。
图2 菌群在CRC的预防、起始、病程进展、治疗中的作用
菌群在CRC中的保护作用
值得注意的是，菌群并不是只是负面地诱导和加重癌症病程，也可能在抗癌中起到积极的作用。菌群通过与人体免疫系统的良性互动来实现积极的抗癌作用。
PRRs，炎症，以及菌群
模式识别受体（PRRs），能过识别外来抗原并激发免疫反应。PRR家族的基因的遗传性突变被发现与各种自免疾病及炎症病变有关。在炎症起到很大作用的CRC疾病进程中，PRRs与其密切相关。许多研究证明，当PRRs家族的基因发生突变后，会导致肠道菌群发生各种不同情况的菌群失调。同时，菌群诱导激活PRRs在修复肠道黏膜，维持其完整性中起作用。
细菌调节癌症治疗的敏感性
菌群可能在许多癌症的治疗中起到积极作用，这可能是通过在化疗和免疫治疗后促进抗癌T细胞反应的增强起效。例如，使用环磷酰胺进行化疗后会激发一些革兰氏阳性菌迁移到二级淋巴器官中，而这种细胞侵入有助于促进抗癌Th1和Th17反应。再如，最新的研究表明抗PDL1和抗CTLA-4的免疫治疗的疗效也与共生细菌有关。
结论
综上所述，肠道菌群与CRC的相互作用十分复杂，同时具有正向与负向作用因素。菌群通过直接的基因毒性，改变饮食的代谢谱，诱导促炎免疫反应而诱导和加重CRC。而另一方面，菌群也通过激活PRRS作用维持上皮黏膜屏障的完整性、产生保护性代谢产物来起到预防CRC的积极作用。而菌群在CRC的治疗过程中抗癌T细胞反应的促进作用也是一个重要的研究角度。而细菌生物膜在健康人体肠道与CRC患者肠道分布率的显著差别，也为预测CRC的发生可能性提供了一个方向。
综述内容提示，饮食等习惯影响肠道菌群的代谢谱，从而影响CRC的发生和发展。这为临床上通过控制饮食习惯来降低CRC风险提供了研究依据。另一方面，菌群在癌症的化疗和免疫治疗中起到良性调节作用，因此在CRC的临床治疗过程中，注意避免肠道菌群的失调也可成为临床护理的一个考虑点。
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参考文献
British Journal of Cancer (2016), 1–8 | doi: 10.1038/bjc.2016.189
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