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例例非凡 | 度伐利尤单抗联合靶向一线治疗1例晚期肝内胆管细胞癌伴淋巴结广泛转移患者，快速缩瘤，改善肝功能

2023年11月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，绝大多数BTC为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将是未来主要发展趋势。全球首个也是唯一*一个获得三阳结果的III期研究——TOPAZ-1研究开启了免疫一线治疗的新篇章。

《例例非凡》——胆道肿瘤临床病例解析，从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。

晚期肝内胆管细胞癌恶性程度高，对于那些体能状态欠佳、无法耐受化疗的患者而言，免疫和靶向治疗为其带来了新的治疗机会和新希望。本期由北京大学肿瘤医院周军教授团队分享了1例晚期肝内胆管细胞癌病例：患者男性，70岁，IV期肝内胆管细胞癌伴淋巴结广泛转移，入院时胆红素和转氨酶明显升高。入院后鉴于患者一般情况差，无法耐受化疗，使用度伐利尤单抗+靶向药物进行一线治疗。经治疗2周期，肿瘤缩小，达部分缓解（PR），胆红素和转氨酶下降，肝功能明显改善。停药1个半月后复查，肿瘤继续缩小。以度伐利尤单抗为基础的靶免联合一线治疗方案为患者带来了明显临床获益。

病例介绍

病例分享

袁家佳

副主任医师医学博士理学博士

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
主要从事消化系统肿瘤的综合诊疗和肝胆胰肿瘤的综合治疗

许凌霄

住院医师博士研究生

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科

基本情况

患者，男性，70岁。
主诉：上腹胀痛不适半年，确诊肝内胆管细胞癌4月余。
既往史：2021年诊断泌尿系结石。
个人史：吸烟10余年，平均5~6根/天，已戒烟。
家族史：无特殊（无肿瘤家族史/其他家族性遗传性疾病史）。

辅助检查

2023-05-11腹膜后淋巴结穿刺活检，术后病理：右侧腹膜后淋巴结内见上皮样肿瘤细胞呈巢片状及条索状浸润，细胞中重度异型，易见核分裂象。免疫组化：CKPan(AE1/AE3)（3+），Vimentin（-），LCA/CD45（-），CK8/18（3+），CK19（2+），Hepatocyte（-），AFP（-），GATA3（-），TTF-1（-），Ki67（热点区80%）。综上，恶性上皮肿瘤，分化差，倾向胰胆管来源。
2023-05-29北肿病理会诊：转移性低分化腺癌，分化差，倾向腺癌，胰胆管来源；免疫组化：INSM1-，P40-，Syn-，HER2（0），PDL1（22C3）（CPS=30），Cmet（2+），EGFR（3+），BRG1（+）。
2023-05-30胸部CT：后纵隔脊柱旁多发结节，考虑转移；双肺下叶膨胀不全，双侧少量胸腔积液。
2023-05-30腹盆增强CT：胃窦腔内占位考虑恶性，原发与转移待鉴别，建议胃镜检查；肝S3占位，转移？肝门区占位，考虑转移淋巴结融合灶可能大，侵犯肝实质、门脉左支；膈脚后、肝门区、腹膜后多发淋巴结转移；腹膜增厚。
2023-05-30血生化：总胆红素（TBiL）52.8umol/L，直接胆红素（DBiL）36.3umol/L，间接胆红素（IBiL）16.5umol/L；丙氨酸氨基转移酶（ALT）206U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）173U/L。
基因检测：TMB 42.45个/Mb，FGFR1 P.R189H突变。

诊断

肝内胆管细胞癌（TxN1M1 IV期），肝门区、胰头周围多发淋巴结转移，腹主动脉及腔静脉周围多发淋巴结转移，双侧膈角多发淋巴结转移，纵隔脊柱旁多发转移；肝功能异常；胆红素升高。

治疗经过

一线治疗
2023-05-30至2023-07 患者一般状况差，考虑化疗耐受性差，故应用度伐利尤单抗（1500mg d1 q21d）+安罗替尼（12mg qd d1-d14）靶免联合方案一线治疗。2周期后患者出现免疫相关心肌炎，故停药，予激素治疗后好转，目前激素缓慢减量中。
2023-07-17血生化：总胆红素（TBiL）降至22.8umol/L，直接胆红素（DBiL）降至5.9umol/L，间接胆红素（IBiL）为17.4umol/L（图1）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）50.5U/L，门冬氨酸氨基转移酶（AST）降至96.6U/L（图2）。

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图1 胆红素变化情况

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图2 转氨酶变化情况

疗效评价结果：靶免联合一线治疗2周期后复查CT，肿瘤缩小，评效为部分缓解（PR）。停药1个半月后复查CT，肿瘤继续缩小（图3）。
图3.png

图3 影像变化情况

病例点评

周军

主任医师

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
北京清华长庚医院肝胆肿瘤科执行主任
CSCO胆道肿瘤专家委员会常委
CSCO胰腺癌专家委员会常委
CSCO肝癌专家委员会委员
中国老年医学学会肿瘤分会副会长
中国研究型医院消化道肿瘤专委会青委副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会委员
北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会委员

胆道癌是一类起源于胆道上皮的侵袭性恶性肿瘤，因起病隐匿，发现时多为晚期，常伴随黄疸、肝功能异常等复杂情况，预后欠佳，目前的治疗手段下胆道癌患者5年生存率不足5%^[1]。过去10余年来，胆道癌系统治疗手段有限，化疗是唯一标准方案^[2]。随着TOPAZ-1全球Ⅲ期临床研究公布阳性结果^[3]，度伐利尤单抗联合化疗成为新的晚期胆道癌治疗金标准，免疫治疗手段的加入为胆道癌患者带来新的曙光。

该患者为70岁老年男性，综合腹膜后淋巴结的穿刺活检与北肿的病理会诊结果，明确了肝内胆管细胞癌的诊断，且肿瘤分化度较差，意味着恶性程度较高。影像学检查，如胸部和腹盆CT，揭示了多发淋巴结转移。从《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》推荐意见看，晚期肝内胆管细胞癌一线治疗首选方案为度伐利尤单抗联合化疗^[4]，但由于患者的一般状况差，可能无法耐受化疗，因此综合考虑了患者的整体状况后，最终使用了度伐利尤单抗和安罗替尼这一靶免联合治疗方案。

患者用药后主观症状迅速好转，转氨酶和胆红素水平也明显下降。经抗肿瘤治疗2周期，CT复查显示肿瘤缩小，达到部分缓解（PR），证实了度伐利尤单抗和安罗替尼联合一线治疗的临床有效性。尽管患者出现了免疫相关心肌炎，但停药给予激素治疗后好转，这表明该联合方案的免疫不良反应可有效管理和控制。特别值得关注的是，停药1个半月后复查，肿瘤仍然继续缩小，表明对于免疫治疗效果好的患者，即使因免疫不良反应使用激素治疗也不影响疗效，免疫治疗获益可以持续。

综上，该IV期肝内胆管细胞癌伴多发淋巴结转移患者经度伐利尤单抗联合靶向药物治疗，不仅实现了肿瘤的快速缩小，主观症状和肝功能亦显著改善。此联合方案的应用为肝内胆管细胞癌患者提供了新的、有效的一线治疗选择。当然，随着免疫药物应用增加，在临床实践中仍需对患者的不良反应进行早期识别和密切监测，掌握免疫不良反应管理原则，采取适时的管理措施。临床医生充分利用好免疫治疗这把武器，有望为晚期肿瘤患者带来更多获益。

参考文献

[1] Kam AE, Masood A, Shroff RT. Current and emerging therapies for advanced biliary tract cancers. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Nov;6(11):956-969.
[2] Rizzo A, et al. Systemic Treatment for Metastatic Biliary Tract Cancer: State of the Art and a Glimpse to the Future. Curr Oncol. 2022 Jan 27;29(2):551-564.
[3]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2022/imfinzi-durvalumab-plus-chemotherapy-approved-in-the-us-as-the-first-immunotherapy-regimen-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-09052022.html
[4] 2023版《CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Chloe