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【第71期】目前临床中对于MET抑制剂耐药后治疗采取怎样的策略?

2023年10月12日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

目前临床中对于MET抑制剂耐药后治疗采取怎样的策略?

林冬梅
主任医师

教授、主任医师、医学博士、博士生导师
北京大学肿瘤医院病理科科主任
专长:胸部肿瘤病理诊断及分子病理研究
国际肺癌研究协会(IASLC)病理委员会委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会常委、肺癌学组组长
CSCO病理专委会副主任委员
中华医学会病理专委会委员
北京医学会病理专委会常委、胸心学组组长
2021版WHO胸部肿瘤组织学分类参编作者
                 

林冬梅教授:基于MET抑制剂在临床实践中的应用经验,我们将MET抑制剂的耐药分为原发性耐药与获得性耐药。虽然目前MET抑制剂主要应用于二线及后线治疗,但在临床研究中针对一线治疗,ORR也明显低于EGFR-TKI。目前普遍认为,MET 14号外显子跳跃突变的肿瘤通常具有EGFR扩增、KRAS突变、BRAF突变、TP53突变、MDM2扩增、PI3K突变或扩增等共突变,这些共突变可能导致MET抑制剂的原发性耐药,使得患者接受MET抑制剂治疗后很快出现耐药。目前针对于此,研究者主要采取其他靶向药物与MET抑制剂的联合使用,尝试减少原发性耐药的发生。
MET抑制剂获得性耐药机制包括旁路信号激活、基因扩增以及激酶结构域突变驱动的耐药等。常见的旁路激活主要为MAPK通路中下游的致癌信号激活,以及野生型KRAS扩增、KRAS突变、NF1/RASA1突变、PI3KCA突变、EGFR激活等。MET激酶结构域的基因组突变已经被证实可介导对MET抑制剂的耐药,影响MET抑制剂与MET的结合,最常见的突变形式为为D1228和Y1230的二次突变。
由于Ⅰ类MET抑制剂和 Ⅱ类MET抑制剂作用于 MET 分子上不同的位点,MET抑制剂的获得性耐药或可能通过Ⅰ/Ⅱ类药物序贯治疗得以克服。目前,不同类型的MET抑制剂在尝试探索克服这类获得性耐药,包括卡博替尼、梅沙替尼、格莱替尼、福雷替尼等,我们期待未来可以更快开发出更有效的新型MET抑制剂,或通过联合治疗克服耐药问题。


责任编辑:肿瘤资讯-小编
排版编辑:邓文普


               
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