靶向治疗的发展显著改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，如今，越来越多的靶向治疗药物开始向更早期NSCLC的临床应用中探索。2023年9月9日-12日，2023 WCLC于狮城新加坡盛大召开。作为全球影响力最大的肺癌领域学术盛会之一，本届WCLC中，报告了多项NSCLC靶向治疗前沿进展，其中包括国内自主研发的第三代EGFR-TKI的多项围术期临床探索。在此我们对其进行了整理，并特邀海南省肿瘤医院吴军教授与福建省肿瘤医院柳硕岩教授剖析NSCLC围术期治疗进展。
辅助治疗
◾ 研究题目：阿美替尼辅助治疗对可切除的EGFR突变的NSCLC以及残余GGO病灶的影响
作者：苏州大学附属第一医院，马海涛教授
研究内容：这项回顾性分析尝试探讨阿美替尼辅助治疗EGFR+NSCLC患者的疗效和安全性，及对于残余磨玻璃状阴影（GGO）的影响。该研究纳入了2021年6月至2023年1月间的59例IA-IIIA期肺腺癌患者。数据截止2023年4月10日，所有患者仍然存活且肿瘤未复发，1年无病生存（DFS）率为100%，阿美替尼治疗期间未发生≥3级不良事件（AEs），没有患者因AEs而停止治疗。6例无术后高危复发因素的存在GGO病灶的患者，4例GGO病灶缩小，2例完全消失，缓解率达到66.7%，1例患者的3个GGO病灶完全消失。该研究显示了阿美替尼作为术后辅助治疗的疗效和安全性，并显示了对于GGO病灶的潜在疗效，不过由于研究GGO病灶患者样本量较小，尚需更大规模研究予以验证。
◾ 研究题目：IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者阿美替尼术后辅助治疗的生活质量研究
作者：武汉大学中南医院，胡卫东教授
研究内容：这是首项在中国IB-IIIA期EGFR+NSCLC患者中评估完全切除术后接受阿美替尼辅助治疗生活质量（HRQoL）的研究。截止2023年4月10日，总计20例患者完成了在术后第1个月、第3个月、第6个月的EORTC QLQ生活质量报告，结果显示阿美替尼辅助治疗并未对患者的生活质量产生影响。
◾ 研究题目：阿美替尼术后辅助治疗R0切除的IB-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性及术后MRD与疗效相关性的研究
作者：佛山市第一人民医院，杨胜利教授
研究设计：该研究尝试探索阿美替尼对于R0切除的IB-IIIA期EGFR+NSCLC患者术后辅助治疗的疗效和安全性，计划纳入120例19del或21L858R突变患者，患者将接受阿美替尼100mg qd治疗。主要研究终点为2年DFS率，次要研究终点为ctDNA状态改变（阳变阴或阴变阳）患者的2年DFS率以及ctDNA状态保持不变的患者的2年DFS率，目前招募正在进行中。
◾ 研究题目：阿美替尼辅助治疗可切除的I期含高级别结构EGFR敏感突变的NSCLC的疗效和安全性临床研究
作者：上海市胸科医院，韩宝惠教授、方文涛教授/上海市肺科医院，陈昶教授
研究设计：这项前瞻性、多中心、双臂临床研究APPOINT旨在探索阿美替尼辅助治疗含实体、微乳头或复杂性腺体结构I期EGFR+NSCLC患者的疗效和安全性。入组患者在接受根治性手术后，将接受阿美替尼100mg qd辅助治疗3年或观察3年，主要研究终点为2年DFS率，次要研究终点为3年、4年、5年DFS率，5年OS率，安全性及患者生活质量，研究中还将检测患者的ctDNA。首例患者已经于2022年1月入组，截止2023年4月入组患者已超50%，研究仍在招募中。
新辅助治疗
◾ 研究题目：阿美替尼新辅助治疗EGFR突变的NSCLC：PURPOSE试验的亚队列分析
作者：上海市胸科医院，方文涛教授
研究内容：PURPOSE研究是一项开放标签、前瞻性、II期临床研究，针对II-IIIB期患者进行不同新辅助治疗方案的伞式研究。其中19del突变队列患者接受阿美替尼新辅助治疗9周后进行手术。截止2023年3月30日，该队列中共有6例患者完成了新辅助治疗并接受手术，包括5例腺癌与1例鳞癌。新辅助治疗ORR为100%，5例患者接受了VATS肺叶切除术，1例患者接受了开放式双肺叶切除术，所有患者都接受了R0切除。2例患者达到pCR，还有1例达到MPR，余下3例患者都观察到病理学缓解。纵隔淋巴结降期率83.3%。新辅助治疗的安全性整体可接受。该队列的研究结果证明了阿美替尼对于19del突变患者新辅助治疗的可行性。
◾ 研究题目：不可切除的NSCLC患者通过阿美替尼新辅助治疗转化为可切除：病例报道
作者：遵义医科大学附属医院，陈成教授
研究内容：研究者报告了一例2020年7月就诊的58岁女性患者病例，诊断为肺右下叶腺癌伴双侧肺门、纵隔淋巴结、右侧锁骨上淋巴结转移，分期为IIIC期 (cT4N3M0)，基因检测结果为EGFR 19del。接受埃克替尼一线治疗至因T790M突变而耐药，二线接受阿美替尼治疗，疗效PR，降期至II期(T2N0M0)，经MDT讨论符合手术条件后行VATS右下肺叶切除术+系统性淋巴结清扫术。术后患者原发病灶完全切除，淋巴结达到pCR，术后患者仍在接受阿美替尼辅助治疗。
新辅助治疗+辅助治疗
◾ 研究题目：阿美替尼新辅助和辅助治疗IIIA-IVA期不可切除的EGFR突变NSCLC研究
作者：南京市胸科医院，方申存教授
◾ 研究内容：这项回顾性分析探索了阿美替尼对于IIIA-IVA期不可切除的EGFR+NSCLC患者新辅助治疗及辅助治疗的疗效与安全性。研究总计纳入了10例初始不可切除的IIIA-IVA期患者，患者首先接受阿美替尼新辅助治疗，如转化为可手术切除，则在术后持续阿美替尼辅助治疗。研究中所有患者均接受了R0切除，ORR达到100%，8例可评估疗效的患者中7例患者达到MPR，2例患者达到pCR，8例患者全部观察到淋巴结降期。中位随访至24.5个月时，中位无事件生存期尚未到达，全部患者皆随访至少1年，1年EFS率为100%，6例患者随访至少2年，2年EFS率为100%。阿美替尼治疗中所有AEs皆为1-2级，最常见为皮疹（40%）和腹泻（30%）。数据截止日时，9例患者仍未出现肿瘤复发并继续接受阿美替尼治疗，7例患者无肿瘤复发已超过20个月。
这项研究显示了阿美替尼8-14周的新辅助治疗取得了较以往EGFR-TKIs新辅助治疗更高的ORR、pCR率和MPR率，显示了阿美替尼新辅助治疗IIIA-IVA期患者令人满意的疗效和安全性。这是首项证明了阿美替尼对于IVA期不可切除患者新辅助治疗疗效的临床研究。
专家点评
海南省肿瘤医院胸外科主任
海南省肿瘤医院肺癌诊疗一体化中心负责人
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员
中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会常务委员
海南省肿瘤防治协会理事会理事
海南省医学会心胸外科专业委员会副主任委员
海南省医师协会胸外科医师分会常务委员
海南省抗癌协会食管癌专业委员会常务委员
海南省抗癌协会人工智能专业委员会常务委员
北京市肿瘤防治研究会缓和医疗分委会委员
吴军教授：阿美替尼围术期全面发力，期待I期人群探索改写指南
本次WCLC大会中报告了多项关于阿美替尼的早期NSCLC围术期治疗进展，无论是术后辅助靶向治疗还是术前新辅助靶向治疗，都亮点颇多，为早期肺癌的综合治疗提供了重要的循证医学证据，同时也体现了患者全程管理的重要性。阿美替尼作为国内自主研发的第三代EGFR-TKI，虽然上市较晚，但已经在临床实践中占据重要位置，安全性和耐受性良好，令人印象深刻。
其中，由苏州大学附属第一医院马海涛教授报告的回顾性分析探讨了阿美替尼辅助治疗对于术后残留GGO病变的疗效，GGO病变的处理是胸外科关注的热点问题，这项研究显示了阿美替尼对于GGO的潜在疗效，支持下一步针对其开展更大规模的前瞻性研究。目前，随着靶向治疗在辅助治疗领域的应用，患者的5年生存率也获得了提升，这也再次提示精准治疗的重要性。新辅助治疗方面，上海市胸科医院方文涛教授报告的PURPOSE研究显示了阿美替尼新辅助治疗19del突变患者的初步疗效，遵义医科大学附属医院陈成教授也报告了一例阿美替尼新辅助治疗降期后成功切除的患者病例，达到了pCR疗效，体现了阿美替尼新辅助治疗的疗效。作为早期NSCLC围术期探索的“领头兵”，我们期待阿美替尼未来在临床研究中取得更好的数据，帮助更多患者达到pCR，为患者们带来生存获益。
此外，由上海市胸科医院韩宝惠教授、方文涛教授与上海市肺科医院陈昶教授牵头开展的前瞻性、多中心、双臂临床研究APPOINT也值得关注，I期NSCLC患者的术后5年生存率其实并未达到100%，特别是对于含实体、微乳头或复杂性腺体结构这些高危因素的患者，而这项研究便是探索这类患者接受阿美替尼辅助治疗的疗效和安全性，我们期待它未来的数据公布。外科医生最为关注的便是早期患者的5年生存率，我们不希望患者在经历成功的手术后却并没有得到最好的生存结局，希望该研究取得成功，展示阿美替尼对于这类高危复发因素EGFR+ NSCLC患者辅助治疗的疗效。同时，对于I期患者是否需要接受辅助治疗，该研究也将提供重要的临床实践指导。
吴军教授：期待NSCLC靶向治疗更多探索，改善患者生存结局
阿美替尼在临床实践中的表现令人印象深刻，特别是对于一些奥希替尼治疗后耐药的患者，接受阿美替尼治疗仍然可从中获益，获得很好的缓解，针对身体状况较差的晚期肺癌患者，阿美替尼也可以取得很好的耐受性表现，我们期待未来阿美替尼在早期、晚期肺癌治疗中的更多临床探索，包括与MRD、ctDNA监测的结合，为肺癌患者带来更多获益。
而对于靶向治疗整体而言，我们也期待更多罕见突变靶点被攻克，特别是与EGFR的共突变，目前已经有一些研究在开展联合治疗方案的探索，例如靶向治疗联合化疗，或者靶向治疗药物联合其他靶向治疗药物，我们期待这些治疗方案尽早走入临床实践，为患者带来更好的生存结局。
福建医科大学兼职教授
福建省肿瘤医院大外科副主任兼一病区行政主任
中国抗癌协会食管专业委员会常委
中国医师协会胸外分会食管疾病学组副组长
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中华医学会营养专业委员会营养通路协作组副组长
中国医师协会肿瘤专业委员会食管癌协作组副组长
福建省抗癌协会食管癌专业委员会主任委员
福建省医学会胸外科分会副主任委员
福建省医师协会胸外科分会常委
福建省抗癌协会肺癌专业委员会前副主任委员
福建省抗癌协会理事
福建省医学会肿瘤学分会委员
福建省抗癌协会外科专业委员会委员
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胸部肿瘤专业学组常委
福建省胸外科肺协作联盟委员
柳硕岩教授：早期NSCLC新辅助治疗仍在持续摸索，多个临床问题亟待解决
目前，早期NSCLC新辅助治疗仍处于探索阶段，具体的治疗选择也存在争议。既往对于I期、II期患者，我们会更倾向于直接进行手术，因为新辅助治疗可以带来的确切获益存疑。而对于中晚期患者，特别是存在影像学、淋巴结高危因素的III期患者，我们会考虑采取新辅助治疗。目前虽然早期NSCLC的新辅助治疗研究取得了一定成果，我们正从不可手术切除至可手术切除的转化治疗向更早期推进，但仍未彻底达成共识，写入指南。
新辅助治疗临床研究设计主要针对中晚期患者，采用的方案也以化疗或者免疫联合化疗为主，但靶向治疗也已经显示出令人期待的治疗潜力。对于存在EGFR突变的患者，我们也会在充分评估后考虑采取第三代EGFR-TKI进行新辅助靶向治疗，临床实践中观察到了很好的降期效果。不过，对于新辅助治疗的疗效评估目前也仍存在一些问题，可能会影响到手术方式的选择，未来在更加精准的检测方式（如ctDNA）的帮助下，或许可以找到更好的疗效评估生物标志物。我们希望在精准的生物标志物指导下，筛选出适合接受新辅助治疗的治疗优势人群。
除了治疗方案、适应症外，治疗模式的设置也是当下仍存在争议的话题。应该采取怎样的治疗周期目前仍未确定，两个月？三个月？半年？一般来说，为了不影响手术的实施，新辅助治疗不会超过半年，但具体的最佳治疗周期目前仍在摸索。
柳硕岩教授：“夹心饼”围术期治疗同样有待进一步观察，期待临床研究给出更多答案
本次WCLC大会中我们看到了新辅助+辅助的“夹心饼式”围术期靶向治疗探索。这一类治疗模式已经在晚期、中晚期患者中开展了部分临床应用，也确实取得了很好的疗效，虽然并未得到指南的一致推荐，但已经是较为成熟的治疗模式。但对于早期患者是否适用同样需要打一个“问号”。
目前，单纯的辅助治疗已经被推广至更早期的患者，特别是存在高危复发因素的I期、II期患者，目前也有一些重磅临床研究正在开展中。但短时间内我们很难得到令人信服的结论，因为研究需要长时间的随访观察患者生存结局，早期患者生存时间较长，可能需要五年至十年甚至更久时间的随访。
未来在更新、更准确的精准检测手段的辅助下，这一问题或许会得到更好的答案。当下我们提倡个体化治疗，目前一些临床研究尝试通过ctDNA的监测判断是否需进行后续治疗，如果结果为阴性，则无需进行辅助治疗，如果结果为阳性，则继续进行辅助治疗，我中心也在参与相关研究，我们期待未来的研究成果为临床实践提供更好的指导。
排版编辑：肿瘤资讯-Y.J.
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