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Cancer Cell：吴一龙教授团队MRD系列重磅研究，报道血液分子残留病灶在局部晚期非小细胞肺癌患者放化疗中的变化特征及应用价值

2023年10月10日

整理：肿瘤资讯

近日，吴一龙教授团队于国际医学顶刊杂志《癌症细胞》（IF：50.3）上发表了题为“Dynamic circulating tumor DNA during chemoradiotherapy predicts clinical outcomes for locally advanced non-small cell lung cancer patients” 的临床研究结果文章，揭示了血液分子残留病灶检测在局部晚期肺癌患者放化疗中的变化特征及应用价值。

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图1. 摘要

根治性放化疗是局部晚期肺癌的主要治疗手段。近年研究显示对比单纯放化疗，放化疗联合巩固免疫治疗将不可切除局部晚期非小细胞肺癌患者的5年无进展生存提高了14%，减少近50%的肿瘤复发风险，成为新的标准治疗模式[1-3]。但这种治疗模式带来了新的问题是：19%患者经放化疗已达到治愈，继续进行免疫治疗并不能带来生存获益，反而增加了患者的不良反应和经济负担；而现有影像学手段无法准确预测放化疗可治愈的患者。

分子残留病灶（molecular residual disease, MRD），指的是通过外周血进行高深度基因检测时发现其中癌来源的突变分子信号。2019年吴一龙教授即牵头设计并开展了肺癌MRD研究的三部曲，经过几年的研究， 2022年发表了早中期肺癌术后第一阶段成果，突出了肺癌术后MRD的阴性预测价值，通过MRD动态监测可发现手术潜在治愈人群[4]。肺癌MRD检测正逐步走向临床，目前多数研究关于肺癌术后复发风险的监测。而此次是广东省肺癌研究所MRD系列研究的又一成果，针对接受根治性放化疗的局部晚期非小细胞肺癌患者，探索MRD在放化疗期间的动态变化特征以及临床应用价值。

一、研究设计

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图2.研究设计图

该研究共入组139名不可手术局部晚期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗及免疫巩固治疗期间的不同关键时间节点抽血，包括基线、放疗前、放疗中、放疗后以及免疫治疗每3-6个月，直至肿瘤进展最终共收集了761个血液样本进行MRD检测。

二、研究结果

研究亮点1. 放疗早期MRD清零者，意义重大

与手术不同，根治性放疗治疗时间持续6-7周。在分析放疗期间MRD的动态变化特征时，发现放疗到三分之二的进程时，外周血MRD的浓度已有明显下降，提示肿瘤对放疗有反应；患者放疗早期MRD清零者预后远远优于晚期清零或者不清零者（如下图）。此外，更为重要的是，若达到早期MRD清零，无论患者是否接受后续的免疫巩固治疗，其预后表现一致；而若没达到早期清零者，接受免疫巩固治疗的预后远优于不接受治疗，以上数据说明我们通过放疗中/放疗后的MRD动态变化特征可以精准地进行预后分层，同时还可以预测免疫巩固治疗的疗效。

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图3. 放疗MRD动态变化及早期清零预后、疗效预测

研究亮点2. 放化疗结束持续MRD阴性即代表潜在治愈

目前研究共90人发生了肿瘤复发，仅2人肿瘤复发时MRD检测阴性，其它88人都能在复发前提前检测到MRD阳性，MRD检测的灵敏度高达97.8%。MRD的阴性预测价值是另一个重要指标，吴一龙教授团队既往在早中期肺癌术后患者的研究中已发现，若术后一直保持MRD阴性即为潜在治愈人群。而此次局部晚期研究又进一步证实了这一重要结论，在放化疗结束后一直保持MRD阴性的患者，仅2个人肿瘤复发，2年的无进展生存率高达88.4%。

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图4. MRD灵敏度及持续阴性者生存

研究亮点3. 首次提出blood-informed突变是局部晚期肺癌MRD检测的必要补充

以往的MRD检测都是需要匹配组织的基因检测信息，尤其是针对术后患者，组织的基因突变信息加入可提高检测灵敏度。但对于局部晚期肺癌而言，穿刺活检拿到足够的组织进行基因检测并非易事。吴一龙教授团队的研究发现对患者基线血进行基因检测，其血液来源的突变（blood-informed）可作为组织检测很好的补充，并证实相比组织突变信息，基线血的检测能显著提高整个检测的灵敏度，首次提出blood-informed突变是局部晚期MRD检测的必要补充。

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图5. 血液来源MRD检测必要性

三、研究意义

在这项研究中吴一龙教授团队创新地首次提出“放疗早期MRD清零”的概念，并证实了早期清零者预后更佳，可能不需要接受长期的巩固免疫治疗，这是一个局部晚期肺癌MRD临床应用的重要突破，目前广东省肺癌研究所正在开展一项真实世界研究进一步验证该结果，可以使一部分患者免去过度治疗。此外，该研究也进一步证实了MRD持续阴性即为潜在治愈人群的重要事实。这些研究结果将逐步转化到实际临床工作中，真正实现转化医学的核心价值，使患者真正获益。

本文第一作者为广东省人民医院潘燚教授、张嘉涛博士，通讯作者为广东省人民医院吴一龙教授、周清教授。

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参考文献

1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine 2017;377:1919-1929.
2. Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2022;40:1301-1311.
3. Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2022;23:209-219.
4. Zhang JT, Liu SY, Gao W, et al. Longitudinal Undetectable Molecular Residual Disease Defines Potentially Cured Population in Localized Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Discov 2022;12:1690-1701.

排版编辑：肿瘤资讯-HYC