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【JCO】泽布替尼+奥妥珠单抗联合治疗R/R FL可获得更优的ORR

2023年10月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）是全球第二常见的非霍奇金淋巴瘤亚型。大多数需要接受治疗的患者都会接受一线免疫化疗或利妥昔单抗单药治疗。尽管获得了完全持续缓解，但许多患者仍会复发，对治疗产生耐药性，或在组织学上转变为侵袭性 B 细胞淋巴瘤，因此需要新的药物和治疗方案。 ROSEWOOD研究（BGB-3111-212；ClinicalTrials.gov标识符：NCT03332017）是一项II期随机研究，旨在评估泽布替尼（zanubrutinib）联合奥妥珠单抗（obinutuzumab）与奥妥珠单抗单药（ZO vs. O）治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者的疗效和安全性。近日，这项研究由Pier Luigi Zinzani等发表在顶级期刊Journal of Clinical Oncology上。根据公布的数据，显示ZO联合疗法达到了主要终点（ORR优于O），并在R/R FL患者中显示出有意义的活性和可控的安全性。与O相比，ZO具有良好的风险/收益特征，是R/R FL患者的一种潜在联合疗法。

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泽布替尼联合奥妥珠单抗的ORR及CR均显著高于奥妥珠单抗单药治疗：

ZO的ORR（69%）明显高于O（46%），风险差异为23%（95% CI，9~37；P=0.001；表2）。按ICR计算，ZO的CR率（39%），也高于O的CR率（19%）。ZO至首次缓解的中位时间为2.8个月（范围为2.0~23.0），O为2.8个月（范围为2.5~6.5）。只有 2 名患者的至缓解时间超过 12 个月。ZO与O相比，其ORR优势在预设亚组中并无实质性差异。

表2 ZO vs. O 疗效

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泽布替尼联合奥妥珠单抗的PFS高于奥妥珠单抗单药治疗

ZO未达到ICR的中位DOR，O为14.0个月。ZO未达到ICR中位CR持续时间，O为26.5个月；估计ZO的18个月CR持续率为87%。两组的中位 PFS分别为ZO（28.0 个月；95% CI，16.1~NE）vs. O（10.4 个月；95% CI，6.5~13.8），表明相较于O，ZO的中位 PFS 更长，HR 为 0.50（95% CI，0.33~0.75；P<0.001）。

ROSEWOOD研究简介

ROSEWOOD是一项II期随机研究。入组的是既往接受过≥2线包括抗CD20抗体和烷化剂等治疗的R/R FL患者。按2:1比例随机分配接受ZO联合或O单药治疗两组。主要终点是由独立中央审查（ICR）得出的总缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

2017 年 11 月至2021 年 6 月期间，共从17 个国家/地区的 127 个研究机构招募了 217 名患者，并随机分配到 ZO（n=145）或 O（n=72）两组。大约一半的患者（ZO：n=68；O：n=33）是在 2020 年 3 月或之后入组的。有 34 名患者在 PD 后从 O 过渡到 ZO，1 名患者在随访≥12 个月且病情稳定后从 O 过渡到 ZO，所有这些患者都得到了 ICR 的确认。数据截止日期为2022年6月25日。中位随访时间为 20.2 个月。

中位年龄为 64 岁（31~88 岁）。总体而言，217名患者中有114名（53%）在筛查时FL国际预后指数（FLIPI）评分较高，179名（83%）患者的疾病处于Ann-Arbor III-IV期，35名（16%）患者的病灶体积较大（≥7厘米），78名（36%）患者的乳酸脱氢酶水平升高。根据淋巴滤泡研究小组的标准，共有123名（57%）患者肿瘤负荷较高。患者的基线特征见表1。

表1 患者的基线特征

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泽布替尼+奥妥珠单抗联合疗法的安全性可控

总体而言，135 名（94%）ZO 组患者和 64 名（90%）O 组患者出现了≥1 次 TEAE。ZO组更常发生的任何级别的非血液学TEAE是便秘（13% vs. 8%）、瘀斑（7% vs. 0%）和带状疱疹感染（6% vs. 0%）；相比之下，O组更常发生的是热病（13% vs.20%）和输液相关反应（3% vs.10%）。

63%的ZO组患者和48%的O组患者出现了≥3级的TEAEs。≥3级血小板减少症（15% vs. 7%）、肺炎（10% vs. 4%）、腹泻（3% vs. 1%）和呼吸困难（2% vs.0%）在ZO组的发生率分别更高。≥3级中性粒细胞减少（24% vs. 23%）和贫血（5% vs. 6%）在ZO组和O组中的发生率相似。

总体而言，ZO组最常见的不良反应是血小板减少、中性粒细胞减少、腹泻和疲劳；两组心房颤动和大出血的发生率分别为3%和1%。

研究者说

“据我们所知，这是首次关于 BTK 抑制剂与奥妥珠单抗联合治疗 FL 具有临床意义的报道。” Pier Luigi Zinzani博士在论文中写道。泽布替尼具有最佳的 BTK 占有率和良好的药代动力学特征，包括高于 50% 抑制浓度的恒定暴露覆盖率。在 FL 中，T 细胞标志物 IL-2 诱导的酪氨酸激酶（ITK）的表达与良好的预后和更长的存活期有关，与伊布替尼相比，泽布替尼相对保留了 T 细胞标志物 ITK，可能会带来更好的疗效。值得注意的是，伊布替尼（而非泽布替尼）能显著抑制自然杀伤细胞的细胞毒性，这很可能是由于 ITK 受抑制的缘故。最近的研究表明，在利妥昔单抗基础上加用伊布替尼不会产生疗效，这为泽布替尼在 FL 中的独特疗效提供了更多论据。

”在既往接受过至少两种疗法的R/R FL患者群体中，ZO的联合治疗显示出良好的风险/效益特征，这可能是一种新的治疗选择，“ Pier Luigi Zinzani博士总结道：”鉴于治疗R/R FL的有效且低毒的治疗方案有限，目前正在进行ZO与来那度胺+利妥昔单抗的III期研究（MAHOGANY；ClinicalTrials.gov标识符：NCT05100862）。”期待未来有更多的数据为R/R FL患者带来更多的治疗选择。

参考文献

Pier Luigi Zinzani， Jiří Mayer，et al. ROSEWOOD: A Phase II Randomized Study of Zanubrutinib Plus Obinutuzumab Versus Obinutuzumab Monotherapy in Patients With Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma.
DOI: 10.1200/JCO.23.00775 Journal of Clinical Oncology
Published online July 28, 2023.

责任编辑：Jenny
排版编辑：Jenny

2023年10月08日

徐宝连

浙江中医药大学附属第二医院(浙江省新华医院) | 血液肿瘤科

泽布替尼+奥妥珠单抗联合治疗R/R FL可获得更优的ORR