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【2023 ESMO MAP】Proffered Paper session 1 专场摘要一览

2023年10月04日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2023 年精准肿瘤学分子分析大会(The Molecular Analysis for Precision Oncology Congress,MAP)于2023年10月4日至6日在法国巴黎举行。作为精准肿瘤学领域的领先会议,MAP旨在提供精准肿瘤学、分子图谱分析和个性化医疗领域的最新数据,为基础科研、新技术人员与医生和医疗服务者之间架起一座沟通的桥梁。本次大会将围绕精准医学、肿瘤-基质相互作用、克隆进化、转移扩散以及药物反应和耐药方面的最新发现展开讨论。本期【肿瘤资讯】小编带您一览大会Proffered Paper session 1专场摘要,关注精准肿瘤学领域最新见解。


1O-SPICE:转移性癌症中拷贝数演变的概率重构

讲者:英国伦敦,Abigail Bunkum教授

标题:SPICE: Probabilistic reconstruction of copy-number evolution in metastatic cancers

研究介绍

体细胞拷贝数变异(SCNAs)是一种常见的基因变异,在癌症演变过程中会在肿瘤细胞中积累,并扩增或删除大的基因组区域。SCNAs被认为是癌症进展的驱动因素,会导致肿瘤克隆的扩大,并具有转移或抵抗治疗的能力。由于这些驱动 SCNA 事件和相关基因仍不为人知,癌症测序研究重建了 SCNAs 的进化史,以确定 SCNAs 的复发模式。然而,这些研究依赖于重建 SCNA 进化的单一解释,而忽略了这一复杂问题所固有的不确定性。事实上,模拟SCNA演化是具有挑战性的,其特点是对SCNA演化有大量同样可信的不同解释。因此,依赖单一的解决方案可能会妨碍推断复发SCNA事件的能力。

研究方法

在这项工作中,我们介绍了 SPICE,这是一种新颖的算法,用于重建 SCNA 演化的多个同样可信的解决方案,同时还能考虑复杂的 SCNA,并扩展到现实的 SCNA分布数量。因此,通过枚举多个解决方案,SPICE 可以描述不同 SCNA 演化模式的概率。

研究结果

我们将SPICE应用于来自转移性前列腺癌的49个大样本,并且使用SPICE的概率结果来揭示转移扩散之前或之后复发的SCNA事件的保留模式。此外,通过对20000个卵巢癌单细胞和40000个乳腺癌单细胞应用SPICE,我们量化了已知的癌症驱动基因的存在,这些基因似乎受到同一肿瘤中类似事件的反复影响,为这些事件的平行进化提供了证据。最后,除了能够枚举重建 SCNA 演化的多种解决方案外,我们还利用新颖、逼真的 SCNA 演化模拟框架证明 SPICE 的结果优于以前的方法。

研究结论

我们的研究表明,我们的方法解决了以往系统发育研究的不确定性,从而能够确定 SCNA 演化和转移迁移的反复模式。


2O-使用单细胞DNA测序(scDNA-seq)分析局限性HR+/HER2-乳腺癌的肿瘤内异质性

讲者:法国维勒留夫,Diep T. Tran教授

标题:Dissecting intratumoral heterogeneity in localized HR+/HER2- breast cancer using single-cell DNA sequencing (scDNA-seq)

研究介绍

局限性乳腺癌(LBC)在肿瘤发生过程中存在多种基因突变事件。拷贝数变异(CNV)和单核苷酸变异(SNV)在同一肿瘤内产生了不同的细胞亚克隆,导致瘤内异质性(ITH)。虽然 ITH 是耐药和复发的风险因素,但其单细胞机制仍然未知。在这里,我们研究了一组HR+/HER2-、结节阳性LBC的ITH遗传基础。

研究方法

利用 TAPESTRI 平台对从冷冻肿瘤中分离出的完整细胞核进行 ScDNA-seq 分析。采用基于 CNV 和 SNV 的聚类(分别为 CBC 和 SBC)评估 ITH。研究了 ITH 与临床数据(包括分子亚型、复发和存活率)之间的相关性。

研究结果

队列中有138名患者,其中36.7%(n = 51)为管腔A型,62.3%(n = 86)为管腔B型。总体而言,7.3%(n = 10)和 27.5%(n = 38)的患者出现局部和远处复发,生存率为 63.8%(n = 90)。CBC和SBC患者的瘤内集群分别为1至4个和1至5个,其中CBC和SBC患者至少有2个集群的比例分别为63.8%(88人)和73.9%(102人)。在CBC中,特异性基因扩增和缺失主要发生在有2个和3个集群的肿瘤中,其中缺失事件在3个集群肿瘤中更为普遍,在管腔B中也比管腔A中更为普遍。我们捕获了CBC的特异性基因,包括与2个集群肿瘤相关的AKT1、ATM、KRAS和PIK3CA,以及与3个集群肿瘤相关的BRCA1、ERBB2、GATA3、IDH1和NRAS。在 SBC 中,管腔B型肿瘤比管腔A型肿瘤更常出现 2 簇以上的肿瘤(Wilcoxon 检验,P = 0.015)。值得注意的是,管腔 A 和管腔 B 肿瘤的突变系统发育不同,这意味着 SNV 衍生的 ITH 可能通过不同的突变和克隆模式独立出现和进化。

研究结论

在单细胞分辨率下,基于CNV和SNV聚类的ITH在HR+/HER2- LBC患者中占主导地位。我们的研究结果揭示了导致这两种亚型CBC和SBC的不同遗传基础,可能有助于精准医疗,成为早期诊断和预后判断的工具。


3O-靶向治疗对复发或转移的癌症有效吗?一项Cochrane荟萃分析

讲者:英国诺里奇,Farasat Kazmi 教授

标题:Are targeted therapies effective in the relapsed or metastatic cancer setting? A Cochrane meta-analysis

研究介绍

虽然分子靶向疗法(MTT)单独使用或与化疗联合使用已被证实对许多新诊断的癌症有生存益处,但很少有证据表明它们对复发或晚期癌症有疗效。由于存在这种不确定性,再加上人们认为晚期癌症的基因异质性或突变多样性太高,无法从 MTTs 中获益,因此对重度预后患者进行新一代测序(NGS)仍然是一个低优先级项目。事实上,在罕见癌症或特定临床试验筛查之外,不鼓励对复发或晚期疾病进行 NGS 检测(Colomer等人,2023 年)。为了系统地探讨这一问题,我们进行了一项Cochrane荟萃分析,以探讨 MTT 在标准疗法难治的复发或转移性癌症中的有效性和安全性。

研究方法

我们在医学数据库(如 Medline、Embase)和随机对照试验和非随机对照试验的试验注册中进行了检索。研究结果包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、总反应率(ORR)和严重(3 级或 4 级)不良事件(AEs)。我们使用随机效应模型对各项研究的结果进行汇总,并使用交互检验对预先定义的亚组进行比较。我们采用 GRADE 确定性评估来评价证据的质量。

研究结果

在9784份已确定的记录中,有23份符合纳入条件(16份RCT,7份非RCT;n=5466名患者)。与标准疗法相比,MTT能显著改善PFS(HR 0.70,95% CI 0.59-0.84)、OS(HR 0.78,95% CI 0.67-0.91)和ORR(OR 2.90,95% CI 1.66-5.05)。与单独使用标准疗法相比,MTT联合标准疗法也能显著改善PFS(HR 0.64,95% CI 0.50-0.81)、OS(HR 0.72,95% CI 0.57-0.92)和ORR(OR 2.71,95% CI 1.58-4.65)。然而,与标准治疗相比,MTT的G3/4 AEs风险明显增加(RR 2.14,95% CI 1.81-2.53),但这并不影响患者的生活质量。

研究结论

在这里,我们首次提供了 1 级证据,证明匹配的靶向疗法可使接受过大量预处理的晚期/转移性癌症患者在 PFS 和 OS 方面获益。我们的研究结果支持常规使用 NGS 和靶向治疗匹配,即使在晚期癌症患者中也是如此。


4O-手术过程中的超快速深度学习中枢神经系统肿瘤分类

讲者:荷兰乌得勒支,Bastiaan Tops 教授

标题:Ultra-fast deep-learned CNS tumor classification during surgery

研究介绍

中枢神经系统肿瘤的主要治疗方法是进行神经外科切除术,以获取肿瘤组织进行诊断,并减少肿瘤负荷和肿块效应。神经外科医生必须在根治性切除术和更为保守的策略之间做出选择,以防止手术发病率。根治性切除术对预后的影响因肿瘤类型而异。然而,由于缺乏术前组织诊断,手术时对精确肿瘤类型的了解十分有限。目前的标准做法包括术前成像和术中组织学分析,但这些并不总能得出结论。术后要进行组织病理学和分子检测,以诊断准确的肿瘤类型。结果可能表明需要进行额外的手术,或者最初的手术可能不那么彻底。利用快速纳米孔测序技术,可以在手术过程中直接获得稀疏甲基化图谱,非常适合用于术中诊断。

研究方法

我们开发了一种名为 Sturgeon 的先进神经网络方法,以提供经过训练的轻量级模型,并普遍适用于不同患者和测序深度。Sturgeon 设计用于在模拟纳米孔测序运行上训练神经网络,模拟纳米孔测序运行来自 Capper 等人报告的公开 Infinium 450K 资料(Capper、Jones等人,2018 年)。模拟纳米孔测序数据用于训练四个神经网络。

研究结果

我们证明了我们的方法足够准确和快速,在 49 个样本中的 45 个样本中,只需 20 至 40 分钟的测序数据就能提供正确的诊断结果,而在另外 4 个样本中,我们的方法还不能提供确定的结果。在 21 个术中病例中,我们实现了从样本活检到结果出来只需 60-90 分钟的周转时间;这段时间足以影响手术决策。

研究结论

我们的结论是,基于术中测序的机器学习诊断可以帮助神经外科做出决策,从而避免神经系统合并症或防止额外的手术。


5O-破译癌症的抗药性机制:从 MATCH-R 研究最终报告中获得的启示,重点关注分子驱动因素

讲者:法国犹太城,Kristi Beshiri教授

标题:Deciphering resistance mechanisms in cancer: Insights from the final report of MATCH-R study with focus on molecular drivers

研究介绍

了解肿瘤的耐药机制对于推进癌症疗法至关重要。由Gustave Roussy领导的前瞻MATCH-R研究(NCT02517892)旨在确定这些机制的特征,以创新癌症治疗方法。本报告介绍了2015年至2022年进行的MATCH-R研究的最终结果。

研究方法

研究对象包括接受活检的不同肿瘤患者。在对冰冻组织活检中的肿瘤含量(TC)进行评估后,在靶向治疗之前和/或之后进行靶向 NGS(10<TC<30%)或全外显子组测序和全转录组测序(TC>30%)。通过将肿瘤片段植入 NOD scid gamma(NSG)小鼠体内建立 PDX,并扩增至五代以产生存活库。

研究结果

在入组的 1194 名患者(pts)中,19.3%(n=230/1194)的患者在活检前出现筛查失败,8.8%(n=105/1194)的患者进行了无效活检(TC<10%)。共从 859 名患者身上采集了 1287 例活检样本,其中肺癌(38.8%)、胃肠癌(16.3%)和前列腺癌(14.1%)发病率最高。总体而言,859名患者中有38.2%(n=328)携带分子靶向驱动因子。最常见的致癌驱动因素是EGFR(42.1%)、FGFR(14.3%)、ALK(11.9%)、BRAF(8.2%)和KRAS(5.2%)。其中,66.2%(n=217/328)的患者在靶向治疗进展时进行了活检。在耐药病例中,41.0%(n=89/217)未确定分子机制,34.1%(n=74/217)表现出靶向耐药,24.9%(54/217)表现出旁路耐药机制。对 54 例旁路耐药患者的分子图谱分析发现了 60 个变异基因,其中 PIK3CA(18.3%)、KRAS(11.7%)、PTEN(11.7%)、AKT1(6.7%)和 NRAS(5.0%)是改变最多的基因。共将来自 240 名患者的 282 份活检组织植入小鼠体内,成功建立了 123 个 PDX 模型,成功率为 43.6%。PDX模型可用于EGFR(n=30)、FGFR(n=26)、ALK(n=17)、KRAS(n=17)、BRAF(n=5)和NTRK(n=2)驱动的癌症。

研究结论

MATCH-R 研究显示了重复活检和建立 PDX 的临床可行性,为了解癌症的耐药机制提供了线索,为个性化疗法和改善患者预后带来了希望。



责任编辑:肿瘤资讯-云初
排版编辑:肿瘤资讯-云初



               
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