目前，乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界女性癌症死亡的主要原因。其中，人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%，此亚型乳腺癌具有高侵袭性且预后差的特点。随着抗HER2靶向药物的兴起，该亚型患者的预后得到了极大的改善。然而，还是有部分患者对靶向药物的反应不佳，因此，挑选出能够预测治疗效果的生物标志物对于改善这部分患者的疗效起着至关重要的作用。本文阐述了HER2 阳性乳腺癌生物标志物，聚焦有关靶向治疗疗效的生物标志物的研究进展，希望为临床优化靶向治疗方案提供一些参考思路和线索。
向奕玫,张宁宁,黄雨昕等.HER2阳性乳腺癌疗效相关生物标志物研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2023,28(08):887-897.
2020年世界卫生组织国际癌症研究机构发布的全球癌症数据显示，乳腺癌首次超过肺癌，成为发病率最高的癌症［1］。目前，将乳腺癌分为四种临床亚型，分别是Luminal A 型、Luminal B 型、人表皮生长因子受体2（HER2）阳性和三阴性乳腺癌，这四种分型与患者临床预后和治疗反应具有相关性［2-5］。其中HER2过表达（HER2阳性）乳腺癌约占所有乳腺癌的15%，由于HER2过表达使得该亚型具有更强的侵袭性行为及更差的预后［6-8］。抗HER2靶向药物的不断兴起，极大提高了该分型患者的临床获益并且很大程度上改变了患者的自然疾病转归［9］。随着靶向药物的不断更迭，从过去的HER2单克隆抗体（例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）到小分子酪氨酸激酶抑制剂（例如拉帕替尼、阿法替尼等），再到抗体药物偶联物（ADC）（例如T-DM1、T-Dxd的出现），使得HER2阳性乳腺癌的预后得到极大改善。尤其是ADC类药物的出现，进一步提高了患者的生存预后情况。但是，由于乳腺癌的高度异质性，相当一部分患者对这些药物产生耐药性，导致疾病进展。因此，了解和探索潜在的耐药机制对于延缓疾病进展并改善患者的长期生存至关重要。如果能找到合适的生物标志物对HER2阳性乳腺癌的疗效进行预测或者监测，对临床的实际应用具有参考价值，并可以极大地提高临床治疗效率。
1 肿瘤自身
1.1 HER2表达
HER2的靶向治疗单克隆抗体类药物，如曲妥珠单抗以及ADC类药物都是通过结合肿瘤细胞表面的HER2从而起到抑制细胞内HER2通路或内化到肿瘤细胞，发挥毒性最终导致肿瘤细胞死亡。因此，靶向治疗的有效性与肿瘤细胞的HER2的表达情况有着密切关系，过去常用免疫组化（immunohistochemistry，IHC）和荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）两种方法来检测HER2表达［10］。然而，这两种检测HER2状态的方法在预测抗HER2治疗反应方面受到了挑战，而多项研究证实，HER2基因状态与HER2 mRNA水平之间存在高度相关性［11-13］，因此HER2 mRNA水平是一种潜在的疗效预测生物标志物［14］。在GeparQuattro试验中，研究者对新辅助曲妥珠单抗加化疗治疗的HER2阳性肿瘤进行分析，结果显示，HER2 mRNA高表达的病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）高于HER2 mRNA低表达组［15］。另外有研究发现HER2 mRNA的表达情况与HER2阳性晚期乳腺癌对T-DM1的反应有关，高HER2 mRNA水平相比于低HER2 mRNA的肿瘤对T-DM1获益更多，因此该研究认为HER2 mRNA表达水平也是T-DM1治疗反应性的主要预测因子［16］。此外，识别HER2阳性乳腺癌的内在亚型也是提高靶向治疗获益的方法，基于PAM50基因的表达测定对HER2乳腺癌进行内在亚型分型，其中HER2富集的这类被称为HER2富集型（HER2-Enrich，HER2-E）。在PAME- LA试验中，研究者观察到HER2-E肿瘤患者中的pCR率明显高于非HER2-E肿瘤患者［17］。最近对无化疗新辅助双靶治疗方案（拉帕替尼或帕妥珠单抗加曲妥珠单抗）的五项试验的综合分析结果显示，HER2-E型和HER2高表达肿瘤的pCR率高于非HER2-E和HER2低表达的肿瘤［18］。以上研究结果可以看出，HER2的表达水平与抗HER2靶向治疗的反应相关。
1.2 HER2突变
虽然选择HER2靶向药物治疗的主要标准是HER2过度表达，但是临床发现部分HER2过表达的患者对于抗HER2治疗会产生耐药或者没有疗效。基于此，有研究建立了几种对抗HER2治疗产生不同反应的细胞系模型，希望能找到耐药的机制，这些细胞系都来源于HER2 阳性乳腺癌细胞系BT474，利用这些细胞系，分离出对曲妥珠单抗耐药（BTRH）或敏感（BTSH）的细胞模型，对几种细胞系的HER2水平的表达进行免疫荧光分析，并对酪氨酸磷酸化HER2进行蛋白质印迹分析，最终发现，几种细胞系表面HER2 的水平及酪氨酸磷酸化形式的水平相似，因此该研究认为HER2的表达水平不是导致肿瘤对曲妥珠单抗耐药的原因［19］。另有研究认为HER2本身的变异，如HER2靶向结合位点缺少的HER2突变（如HER2受体的截断形式p95HER2的高表达）可导致获得性耐药，该研究发现p95HER2高表达的患者接受曲妥珠单抗治疗的效果差［20］。因此，p95HER2/HER2 比值作为HER2靶向治疗的潜在预后或预测生物标志物值得进一步研究。此前，还有研究发现HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗的耐药是由于HER2替代途径的激活或HER信号网络重新被激活所致，其中，HER2 L755S突变可以导致HER2阳性乳腺癌对HER2酪氨酸激酶抑制剂TKI药物拉帕替尼产生耐药，这是由于L755S突变稳定了 HER2 的活性构象，而拉帕替尼只能靶向HER2的非活性构象，最终导致耐药，此外,还在此类突变乳腺癌细胞系的体内外模型中观察到，HER1/2不可逆激酶抑制剂如阿法替尼和奈拉替尼可以抑制HER2 L755S诱导的耐药细胞的生长和其下游AKT/MAPK信号转导从而克服这种耐药［21］。此外，还有研究发现HER2 K753E突变在三种不同的腺癌细胞模型中对HER2酪氨酸激酶抑制剂产生耐药，该研究还报道携带 S310F、S310Y、R678Q、D769H、I767M 或V777L 突变类型的HER2阳性乳腺癌患者对抗HER2治疗有良好的敏感性且具有良好的治疗结局，因此该报道认为这些突变类型可能可以作为反映肿瘤对抗HER2 治疗产生良好效应的生物标志物［22］。综上，HER2 的不同突变状态与抗HER2靶向治疗的药物敏感性相关，在未来的研究中，可以通过这些不同的突变类型为患者选择不同的药物进行精准治疗。
1.3 HER2异质性
HER2异质性是指肿瘤细胞的HER2基因状态在单个肿瘤中的同一区域或不同区域出现的差异，包括肿瘤内异质性和肿瘤间异质性［23］。HER2异质性会影响乳腺癌患者的临床结局。研究表明，具有HER2异质性的肿瘤往往与更大的体积、更高的级别和淋巴结阳性有关，所有这些都预示着预后不良［24］。既往有几项研究表明，HER2异质性的存在与患者的无病生存期（disease free survival）和总生存期（overall survival，OS）较短有关［25-27］。在分析患者对治疗反应时发现，HER2异质性患者似乎对靶向治疗的反应较差［28-31］。一项T-DM1联合帕妥珠单抗的II期新辅助临床试验［32］，前瞻性地评估 HER2 异质性对HER2 靶向治疗反应的影响。该研究让诊断为HER2阳性乳腺癌的患者在手术前接受T-DM1联合帕妥珠单抗治疗，并在治疗前对穿刺样本中的HER2异质性进行病理学评估，将HER2异质性定义为：（1）FISH检测，>5%且<50%的肿瘤细胞呈HER2阳性；（2）肿瘤有一个区域的检测结果为阴性。10%的病例发现HER2异质性（n=16/157）。最后发现，没有HER2异质性的HER2阳性乳腺癌获得55%的pCR率，而HER2异质性病例中均未实现pCR。因此，该研究认为HER2异质性与HER2 靶向治疗的耐药性有关系，而HER2异质性也被认为是HER2治疗耐药的强有力预测因子，并且可能可以被用于优化治疗选择［32］。
1.4 基因和通路
最近有研究使用生物信息学的方法对曲妥珠单抗耐药或敏感的细胞系进行分析。最终鉴定出三个在曲妥珠单抗敏感的（BTSH）细胞中高度表达且在曲妥珠单抗敏感的患者中也是上调的基因，即 ELMO1、UPK1A 和GRIK2，该研究认为这些基因具有潜在的临床效用，可作为预测曲妥珠单抗疗效的生物标志物［19］。此外，该研究还将其微阵列中的细胞系表达数据与PAMELA临床试验（研究PAM50检测的分子分型是否可以预测新辅助治疗的疗效）的肿瘤样本的转录组数据进行了数据重叠分析［17］，最终该研究发现CA12、MYC、ERBB4、NFIB这几个基因在疗效差的患者中高表达，而AR和PIP在疗效差的患者中表达下调并与曲妥珠单抗耐药细胞中系的低表达一致。因此该研究认为，这些基因可以作为潜在生物标志物来预测HER2阳性乳腺癌患者对曲妥珠单抗的反应。
AXL 是与上皮间充质转变相关的TAM（TY- RO3、AXL、MER）受体酪氨酸激酶家族的成员。它可以促进多种肿瘤细胞存活、耐药和转移等［33］。且ALX的上调与多种癌症中靶向药物和化疗药物的耐药有关［34-41］。以往有研究报道，AXL的表达与乳腺癌转移和预后差存在相关性［42-44］。近期一项研究还揭示了ALX作为HER2阳性乳腺癌疗效预测生物标志物的潜在价值，它与其配体生长停滞特异性蛋白6（growth arrest-specific protein 6，GAS6）在许多恶性肿瘤中都高表达和活化，GAS6-AXL信号通路是促进肿瘤生长及转移、肿瘤免疫逃逸与药物耐受的关键通路之一，该研究通过观察曲妥珠单抗耐药细胞中AXL的表达水平发现AXL在耐药的细胞中的表达明显升高，最终证明了AXL 和HER2 受体之间的串扰并通过PI3K 和MAPK途径激活诱导耐药性，并且该研究还发现， 通过联合曲妥珠单抗与AXL抑制剂可以克服患者对曲妥珠单抗耐药的情况［45］。
HER2 下游信号通路，如 PI3K-AKT 和 RAS- MAPK通路的激活，可导致肿瘤细胞的增殖、存活和转移［46］。既往有研究报道PIK3CA的突变可以导致PI3K-AKT激活，因此PIK3CA突变对抗HER2 治疗具有疗效预测价值，但最终的结果具有争议。如NeoALTTO试验比较了HER2阳性乳腺癌在接受了拉帕替尼、曲妥珠单抗或两者联合治疗的不同反应，最终发现PIK3CA的突变与抗HER2治疗反应无关，但是PIK3CA相关通路突变与曲妥珠单抗抗耐药性相关，该研究还发现，RhoA通路的突变可以提高肿瘤对拉帕替尼的敏感性［47］。而另外的研究发现PIK3CA突变与接受新辅助HER2 靶向治疗的HER2阳性乳腺癌患者的pCR降低显著相关［48-49］。因此，PIK3CA突变与抗HER2治疗疗效的关系还需要进一步探索。既往有研究表明Notch1信号通路可能与对HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗耐药的发生具有重要意义，而使用Notch1 抑制剂可以逆转该现象，并使得耐药细胞对曲妥珠单抗重新获敏［50］。综上，某些基因和通路的突变可能与肿瘤对抗HER2治疗的反应有关，而针对这些基因或通路设计的某些药物可能可以逆转肿瘤耐药或者加强药物的疗效。
1.5 肿瘤细胞代谢
越来越多的研究证据表明，代谢失调可以导致肿瘤细胞耐药的发生，从而使得癌症患者预后不佳［51］。代谢重编程是癌症的重要标志，包括葡萄糖代谢重编程、脂肪酸合成重编程和氨基酸代谢重编程，它们与肿瘤耐药密切相关［51-52］。
1.5.1 糖代谢
肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下仍然依靠糖酵解来提高生产力，这被称为 “Warburg效应”，而该效应产生的底物可以用于其他代谢途径，包括脂肪、核苷酸和氨基酸合成，这对肿瘤的发生发展起着至关重要的作用［51,53］。研究发现糖酵解相关酶的异常表达可以引起糖酵解失调，从而导致肿瘤的发生、生长和治疗抵抗［54］。近期有研究报道，ErbB2信号传导通过热休克因子1（HSF1）/乳酸脱氢酶A（LDHA）轴上调促进糖酵解，最终导致乳腺癌对曲妥珠单抗耐药，而采取糖酵解抑制剂与化疗联合使用的方法可以克服这种耐药［55-56］。此外，还有研究利用基于靶向蛋白质组学方法发现，曲妥珠单抗耐药患者中LDHA的表达明显上调，证明LDHA与曲妥珠单抗治疗的耐药有关系［57］，而使用LDHA抑制剂可以抑制乳腺癌中HER2过表达细胞的增殖，并增加肿瘤细胞对药物治疗的敏感性［58］。因此，糖代谢是潜在的与HER2乳腺癌耐药相关的因素，而以糖代谢过程所需的酶是克服这种耐药的潜在治疗靶点。
1.5.2 氨基酸代谢
在生物合成的各种要求中，氨基酸代谢对于维持细胞稳态、能量产生和氧化还原平衡至关重要，而在肿瘤进展和生长中，某些起重要作用的肿瘤特异性代谢物是由氨基酸代谢产生的，如多胺［59］。乳腺癌的耐药性也被认为与氨基酸代谢有关。除葡萄糖外，谷氨酰胺是最丰富的循环氨基酸，是癌细胞的关键碳和能量来源，因此它对癌症的发生发展起着重要的作用。有研究发现受体酪氨酸激酶EphA2在HER2 阳性乳腺癌中高表达，它激活了TEAD家族转录共激活剂YAP和TAZ（YAP/TAZ），可能以配体依赖性的方式，以促进HER2阳性乳腺癌细胞和小鼠模型中的谷氨酰胺代谢，它的高表达提示患者预后不佳，同时它也使HER2阳性乳腺癌细胞对谷氨酰胺抑制剂更敏感，故而它被认为是HER2阳性乳腺癌患者的潜在治疗靶点［60］。综上，氨基酸代谢与抗HER2靶向治疗疗效之间存在密切联系，因此，分析相关过程重要生物标志物和治疗靶标可以帮助临床规避耐药性，从而增加治疗疗效。
1.5.3 脂肪酸代谢
靶向脂质代谢是一种新兴的治疗策略，它可以增强HER2阳性乳腺癌中的抗HER2治疗的疗效［61］。癌细胞需要大量的脂质和胆固醇，这可以通过吸收更多的外源脂质和脂蛋白或促进从头脂质生成和胆固醇生物合成来满足。脂质合成对于癌细胞的代谢需求起着重要的作用［62］。其中，脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸生物合成所需的关键酶，研究发现它在HER2 阳性乳腺癌中经常过度表达/激活，它对HER2阳性乳腺癌细胞的生长、增殖和存活至关重要［61］。因此FASN可以作为潜在的治疗靶点以提高抗HER2治疗的疗效，以往有研究报道，曲妥珠单抗与FASN抑制剂的联合使用可以使得抗HER2治疗的疗效得到提高，使得曲妥珠单抗耐药乳腺癌重新获得敏感［63-64］。此外，脂肪酸摄取也被认为是另一种抗HER2治疗耐药的潜在原因，如CD36，一种脂肪酸转运体，在HER2抑制后上调，成为癌细胞对抗HER2耐药的潜在介体［65］。总之，脂肪酸代谢在肿瘤发生发展过程中发挥重要的作用，对于HER2阳性乳腺癌，脂肪酸合成和脂肪酸摄取过程与耐药存在密切联系，而相关抑制剂被认为是具有前景的抗癌方法。
1.6 其他
神经调节肽U（neuromedin U，NMU）是一种神经肽，具有刺激平滑肌收缩、骨骼肌重塑、调节能量平衡等多种功能。有研究在曲妥珠单抗耐药的HER2阳性乳腺癌中发现NMU的表达水平上调［66］。另外有研究报道，抑制NMU的表达可以增加肿瘤细胞对HER2靶向治疗的敏感性，NMU的表达上调与HER2阳性患者的不良生存结局有关，并且该研究还通过体内外NMU敲除实验指出NMU可以作为一种新的治疗靶点来克服肿瘤的耐药性［66］。雄激素受体（androgen re- ceptor，AR）可以在大多数乳腺癌中检测到，有研究认为在HER2过表达的转移性乳腺癌中，临界值为10%的AR阳性与更长的无进展生存期（pro- gression-free survival，PFS）和OS增加相关，它还可以预测一线曲妥珠单抗治疗的疗效［67］。还有研究发现在接受新辅助化疗治疗的AR阳性的HER2阳性乳腺癌中，AR阳性与HER2阳性乳腺癌的pCR相关，且AR阳性患者总体生存时间更长，但是该研究仅有57.3%的患者接受曲妥珠单抗治疗［68］。另外有研究结果显示在HER2阳性乳腺癌中，较高的AR mRNA水平与较差的疾病结局相关［69］。近来，有项研究发现AR是预测曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的pCR的潜在生物标志物［70］。因此，可以认为AR 的表达有可能可以预测治疗的效果。此外，HER2DX通过对27个基因进行分析，整合临床和生物学信息，从而得到关于免疫缓解、Luminal分型、肿瘤增殖和ERBB2扩增子表达情况的信息，有一项研究基线测定报告的pCR评分与乳腺和腋窝pCR的相关性，以及基线检测报告的pCR评分与帕妥珠单抗反应的相关性，最终观察到测定报告的pCR评分与帕妥珠单抗在pCR中的作用之间存在统计学上的显著相互作用，即治疗基线组织中使用HER2DX可以指导基于曲妥珠的化疗联合或不联合帕妥珠单抗在新辅助治疗中的应用，因此，该研究认为HER2DX报告的pCR评分可能是具有临床价值的生物标志物，有助于筛选出能够从新辅助帕妥珠单抗中获益最大的患者［71］。但是由于上述很多研究都是在小样本研究中进行，故在将来需要更多的人群和更长的随访时间来验证其临床实际应用价值。
2 肿瘤微环境
2.1 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating Lymphocytes，TILs）
免疫微环境对于治疗反应和肿瘤结局方面的作用得到越来越多的认可，过去的文献报道TILs的存在是乳腺癌的一个有利因素，它可能利于化疗和免疫检查点抑制剂发挥作用从而改善疗效［72］。一些研究评估了HER2阳性乳腺癌肿瘤微环境中激活免疫细胞对预后的影响，发现TILs和激活的免疫标记均与较高的pCR率和无病生存率（event-free survival，EFS）有关，且独立于肿瘤相关特征（如固有亚型，组织学等）［73-75］。有研究发现TILs是HER2阳性乳腺癌疗效和预后相关的生物标志物，并且高TILs对生存有利，可以预测HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗反应，还有研究认为TIL可能有助于预后亚组的分层，从而指导未来的治疗决策［76-77］。
2.2 免疫机制
抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用（antibody - dependent cell-mediated cyto- toxicity，ADCC）在曲妥珠单抗的作用机制中起关键作用，而免疫逃逸可能是HER2靶向治疗的耐药机制。其中，PD-1/PD-L1被认为是肿瘤细胞发生免疫逃逸的一个重要通路，肿瘤细胞上表达的PD-L1与T细胞上表达的PD-1可以结合触发抑制信号通路，降低T细胞的杀伤力产生免疫抑制。而过去在HER2阳性乳腺癌中的报道PD-L1的研究较少，其中有研究认为PD-L1表达得越高患者预后越差，但也有研究发现PD-L1+T细胞高表达与HER2阳性乳腺癌预后呈正相关［78］。鉴于以往研究结果显示PD-L1在HER2治疗疗效方面有不同的作用，仍需要更多研究揭示其对治疗敏感性的影响。此外，当HER2阳性乳腺癌细胞表面过表达CD47蛋白时，可以向巨噬细胞传达出一种“不要吃我”的信号并且抵消“吃我”的信号，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用，最终导致免疫逃逸［79-83］。而一项在HER2阳性乳腺癌中的临床研究表明，曲妥珠单抗和阻断CD47联合使用可以消除HER2阳性乳腺癌细胞并且克服肿瘤对曲妥珠的耐药，提示这种组合治疗是潜在的HER2治疗的补充疗法［84］。
2.3 成纤维细胞
结缔组织增生是肿瘤微环境的显著特征之一，肿瘤纤维增生的成分主要由成纤维细胞产生，越来越多的证据表明，癌相关成纤维细胞（CAFs）的异质性可以导致肿瘤的复杂性，而这也可以导致目前抗肿瘤治疗癌症化疗、放疗、靶向和免疫疗法效率低下［85］。CAF不仅可以作为物理屏障保护癌细胞免受药物和免疫细胞的侵害，而且CAFs的大量分泌物可以持续喂养癌细胞并限制化疗效率和免疫细胞的功能［85-87］。近来，有研究发现在乳腺癌中发现一种表达III型Fcγ受体（CD16）的独特成纤维细胞亚群，在曲妥珠单抗刺激下，这群成纤维细胞可通过增强细胞外基质硬度，来阻碍药物递送，诱导肿瘤耐药，并且CD16+CAF的数量与HER2阳性乳腺癌亚型患者的不良预后显著相关，而对其他亚型患者预后的影响并不显著，该研究还利用慢病毒shRNA载体沉默成纤维细胞中的CD16，发现CAF中CD16表达缺失后，肿瘤对曲妥珠单抗敏感性升高，因此证明成纤维细胞中的CD16是介导乳腺癌曲妥珠单抗耐药的重要因子［88］。
3 宿主系统
3.1 液体活检
液体活检主要通过血液采样以及其他体液（如胸腔积液、尿液和脑脊液等）的采集，分离获得肿瘤DNA、RNA、肿瘤细胞等，通过分析得到DNA突变，关键基因拷贝数以及转录组蛋白组等的生物学信息［89］。与肿瘤活检相比，液体活检以微创的方式捕获到患者的基因组信息，并且因其取样时间灵活，对临床上的治疗和检测方面带来极大的便利而受到越来越多的关注。一项评估晚期HER2阳性乳腺癌患者的pan-HER2抑制剂吡咯替尼的I期研究分析了ctDNA基线的突变状态并评估其疗效预测和预后价值，最终发现ctDNA中的PIK3CA和TP53突变是治疗反应的预测因素［90］。该结果初步表明基线ctDNA的突变状态可以作为抗HER2治疗的疗效预测和预后生物标志物。但由于研究样本量小，故需要在大样本量中进行进一步评估。循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）是从组织的原发性肿瘤中释放出来的，并通过脉管系统进入血液循环，导致体内远处转移性（或继发性）肿瘤的发展［91］。近期有研究报道CTC状态与预后（包括HER2阳性患者）具有相关性，另有研究发现HER2靶向治疗可以降低转移性乳腺癌患者的总体CTC计数，因此研究认为 CTC 状态可以作为晚期乳腺癌的抗HER2治疗疗效的指标［92］。液体活检具有便携性和无创性的优势，CTC和ctDNA是液体活检领域中应用较广的两种类型，有望在未来的精准治疗方面发挥更大的作用。
3.2 肠道微生物群
宿主免疫系统在曲妥珠单抗的作用机制方面起着重要的作用，肠道微生物群可以调节免疫系统发育和维持，从这个意义上说，曲妥珠单抗的功效与肠道微生物群之间存在关联。近期有学者通过对HER2阳性乳腺癌临床前小鼠模型和24名接受含有曲妥珠单抗的新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者进行研究，发现肠道微生物群可以直接影响曲妥珠单抗的治疗效果，其中研究者在小鼠模型中观察到，曲妥珠单抗的抗肿瘤活性因抗生素给药或来自抗生素治疗的供体的粪便微生物群移植而受损，曲妥珠单抗治疗后CD4 T细胞和颗粒酶B阳性细胞募集受损，反映了肠道微生物群的调节［93-94］。研究揭示了肠道微生物群是潜在的可作为治疗反应的生物标志物［95］。以上研究结果提示改变肠道微生物群可能是增强曲妥珠单抗有效性甚至在未来克服耐药性的有希望的策略。
4 结语
随着靶向药物的更新迭代，从过去的HER2单克隆抗体（例如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）到小分子酪氨酸激酶抑制剂（例如拉帕替尼、阿法替尼等），再到抗体药物偶联物（ADC）（例如T- DM1、T-Dxd的出现），使得HER2阳性乳腺癌患者的生存得到极大改善。然而，耐药问题是阻碍该类患者生存持续获益的最大障碍。尽管新一代的ADC类药物可以极大提高患者的生存，未来个性化ADC药物也将成为可能，然而，由于其价格较高、药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性使得其短时间内替代传统治疗成为挑战。因此，找到与疗效相关的生物标志物对于提高HER2阳性乳腺癌的疗效具有重要的意义。然而，回顾以往的研究，我们仍然没有找到新的像HER2一样具有说服力的可以对药物反应进行预测的生物标志物。尽管如此，以往的研究也对临床治疗方案的选择提供了一些参考价值。如针对某些代谢途径的靶点——FASN、CD36、EphA2等的抑制剂有可能提高抗HER2治疗的疗效，但由于药物的合理性使用以及毒性的存在，其临床应用价值尚且需要更多的探索研究。某些基因突变和通路改变以及液体活检等，为我们的治疗和检测提供了一些选择，而在未来，我们需要更多的多中心、多人群对其进行验证，也需要更多的转化研究来发现更多的可以与疗效反应相关的生物标志物，从而优化临床药物的选择，最终达到个性化治疗的目的。
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