HER-2过表达是胃癌发生的重要驱动基因，针对HER-2的靶向治疗已成为HER-2阳性晚期胃癌的标准治疗手段。继经典抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗之后，近年来抗HER-2抗体偶联药物(ADC)被证实在HER-2阳性晚期胃癌中具有突出疗效，且不良反应可耐受。此外，在抗HER-2治疗基础上增加免疫治疗可以进一步改善预后。中国医学科学院肿瘤医院山西医院杨迁妮医师分享1例HER-2阳性晚期胃癌病例：患者男性，69岁，胃癌伴胃周淋巴结转移和肝转移，HER-2阳性，pMMR型。一线PD-1单抗联合曲妥珠单抗及化疗进展后，采用抗HER-2 ADC药物联合PD-1单抗治疗达到部分缓解(PR)，肝转移灶达到临床完全缓解(cCR)，在外院接受远端胃癌切除术，目前患者生活基本正常，总生存期(OS)已经超过2年。
病例介绍
毕业于山西医科大学，山西省肿瘤医院消化内科
中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会委员
北京癌症防治学会胃癌青委会委员
北京消化道肿瘤精准治疗专业委员会委员
山西省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会秘书
山西省抗癌协会胃癌专业委员会委员
山西省抗癌协会营养专业委员会委员
山西省抗癌协会老年肿瘤专业青年委员会委员
基本情况
患者，男性，69岁，体重61kg，身高169cm，体表面积1.7m2。
主诉：“间断上腹部疼痛伴黑便半年余 ”于2021年8月就诊。
既往史：30年前曾行“阑尾切除手术”；2年前曾行“腹股沟斜疝手术”。
个人史：有吸烟史，日吸40支，30年；有饮酒史，日饮6两／日。
家族史：无特殊。
辅助检查:
2021年8月胃镜：胃体大弯侧可见大片菜花样不规则肿物，表面溃烂，上有污苔及血痂，周边隆起，内镜诊断：胃癌进展期。活检病理：低分化腺癌 。免疫组化：PD-L1（CPS 评分）：0分，HER-2(3+)， MLH1(+)，PMS2(+) ，MSH2(+)，MSH6(+)。
2021年8月胸部 CT ：左肺舌段钙化灶伴条索，左肺上叶尖后段、右肺上叶后段及双肺下叶多发病变，炎性可能，建议隔期复查；纵隔淋巴结稍大。
2021年8月腹盆部增强 CT ：胃窦及邻近胃体壁不均匀增厚，考虑胃癌，胃窦周围多发增大淋巴结（大小约3.3*2.4cm），考虑转移（图1） ；门静脉及肠系膜上静脉充盈缺损，考虑栓子形成（图2）；肝S7段结节（大小约1.9*1.4cm） ，考虑转移（图3） 。
图1 2021年8月腹部CT：胃窦周围多发增大淋巴结
图2 2021年8月腹部CT：门静脉及肠系膜上静脉充盈缺损
图3 2021年8月腹部CT：肝S7段结节
2021年8月头颅 CT ：双侧侧脑室旁缺血性脑改变。
2021年8月颈部彩超：未见明显肿大淋巴结。
诊断：
胃癌（HER-2阳性，pMMR），低分化腺癌，胃周淋巴结转移，肝转移 ，IV期， ECOG：1分。
一线治疗
2021年9月至2022年3月行SOX +替雷利珠单抗+曲妥珠单抗治疗6周期，具体为：替雷利珠单抗 200mg，d1；替吉奥60mg/次，2次／日，口服14天，休息7天；奥沙利铂 200mg，d2，曲妥珠单抗首剂480mg，此后360mg，d2，Q21d。2022年1月腹部CT显示：胃窦周围多发增大淋巴结较2021年8月显著缩小（短径2.4cm~1.4cm）（图4），肝S7段转移病灶较2021年8月显著缩小(1.9cm~0.9cm)（图5），疗效评价为部分缓解(PR)。
图4 2021年1月腹部CT：胃窦周围多发增大淋巴结较前缩小
图5 2022年1月腹部CT：肝S7段结节较前缩小
一线维持治疗
2022年3月行替雷利珠单抗一线维持治疗：替雷利珠单抗 200mg，d1；q21d。患者于2022年3月出现进食差伴间断黑便，血常规提示中度贫血，ECOG：2分。2022年3月腹部CT显示：胃窦及邻近胃体壁较前增厚，胃窦周围淋巴结较前增大（图6）。
图6 2022年3月腹部CT
一线治疗
考虑患者既往SOX +替雷利珠单抗+曲妥珠单抗治疗有效，2022年4月至2022年7月继续予SOX +替雷利珠单抗+曲妥珠单抗治疗3周期。2022年7月腹部CT显示：胃窦及邻近胃体壁较前增厚，胃窦周围淋巴结较前增大，腹盆腔积液（图7），疗效评价疾病进展(PD)。
图7 2022年7月腹部CT
二线治疗
2022年9月至2023年3月，行替雷利珠单抗+维迪西妥单抗治疗6周期：替雷利珠单抗 200mg，d1；维迪西妥单抗 120mg，d2；Q21d。2023年3月腹部CT显示：胃窦淋巴结较2022年7月显著缩小（短径4.8cm~2.0cm），疗效评价为PR（图8）；肝脏MR提示肝脏转移灶显著缩小（图9），疗效评价为cCR。
图8 2023年3月腹部CT
图9 2023年3月肝脏MR
2023年4月在中日友好医院行手术治疗，术后病理示：“胃癌小分子靶向药物治疗”后切除标本：（远端胃＋大网膜）中-低分化腺癌，肿瘤浸润达浆膜下，未见明确神经侵犯及脉管癌栓；局部可见坏死，周围大量泡沫样组织细胞浸润，纤维组织增生伴急慢性炎细胞浸润，含铁血黄素沉积：肿瘤退缩分期(TRG)分级：3级（纤维化多于残留肿瘤细胞）；双侧手术断端均净：大网膜未见癌浸润；淋巴结未见转移癌（0/47）分期：pT3N0MX。免疫组化示：(AE1/AE3)(+)，CK7(-)，CK20（灶+）， HER -2(3+)，Ki67（index 约80%），P53（野生型表达），MLH1(+)，PMS2(+)，MSH2(+)，MSH6(+)。
2023年4月手术至今，电话随访，患者无明显不适，生活基本正常。
诊疗经过见图10。
图10 诊疗经过
病例总结：
该患者老年男性，初诊即胃癌晚期，伴胃周淋巴结转移和肝转移，HER-2阳性。一线治疗选择SOX +PD-1单抗+曲妥珠单抗治疗，4周期后达到PR。行PD-1单抗一线维持治疗，因出现中度贫血，继续原一线方案治疗，3周期后评估PD。考虑到抗HER-2 ADC药物在HER-2 阳性晚期胃癌中疗效突出，采用抗HER2 ADC+PD-1单抗治疗，6周期后达到PR，肝转移灶达到cCR。患者在外院接受远端胃癌切除术治疗，术后病理示 TRG 3级，大网膜未见癌浸润，淋巴结未见转移癌。目前患者生活基本正常，OS已经超过2年。
病例点评
中国医学科学院肿瘤医院山西医院特聘专家
消化内科 主任医师
中国抗癌协会肿瘤营养与支持专业委员会肿瘤营养 化疗学组委员
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
CSCO结直肠癌专家委员会委员
CSCO胃癌专家委员会委员
山西省抗癌协会康复与姑息治疗专委会主任委员
山西省抗癌协会肿瘤营养与支持专业委员会常委
山西省抗癌协会大肠癌专业委员会常委
山西省抗癌协会肝癌专业委员会常委
山西医科大学肿瘤学副教授
HER-2阳性胃癌是胃癌中预后较差的类型，约占全部胃癌的10%～20%[1,2]。2010年，ToGA研究[2]首次证实，对于HER-2阳性晚期胃癌患者，抗HER-2靶向药物曲妥珠单抗联合化疗较单纯化疗明显延长总生存期(OS)，确立了抗HER-2药物的标准一线治疗地位。2021年，KEYNOTE-811研究[3]证实，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加入PD-1单抗可以显著提高客观缓解率(ORR)。与此同时，ADC药物在胃癌领域取得突破，我国自主研发的靶向HER-2的ADC药物在HER-2阳性晚期胃癌治疗中表现亮眼，为临床医生提供了新的抗HER-2治疗方案。
在抗HER-2 ADC药物维迪西妥单抗关键研究C008[4] 中，针对≥2线标准治疗失败的HER-2 IHC 2+/3+晚期胃癌患者，抗HER-2 ADC药物治疗的ORR达到24.8%，疾病控制率(DCR)为42.4%，中位无进展生存期(PFS)为4.1个月，中位OS达到7.9个月。进一步分析发现，抗HER2 ADC药物在HER2表达IHC 2+/FISH-患者中疗效与其他亚组一致。安全性方面，主要不良反应为白细胞减少和乏力，对症支持治疗后可获得缓解；未发现间质性肺炎、心脏毒性等严重不良反应，无治疗相关死亡。基于C008研究结果，维迪西妥单抗在国内获批HER-2过表达(IHC 2+/3+)晚期胃癌治疗适应症，并获得权威指南推荐，2023版CSCO胃癌诊疗指南进一步提升了其推荐等级[5]。
对于HER-2阳性晚期胃癌，抗HER-2治疗贯穿全程。抗HER-2 ADC药物作为后起之秀，在HER-2阳性晚期胃癌全程管理中发挥着越来越重要的作用。维迪西妥单抗作为国内首个自主研发的抗HER-2 ADC药物，改写了胃癌HER-2阳性的定义，拓展了抗HER2治疗的获益人群，即从占我国胃癌患者总数8.8%的传统HER-2阳性（IHC3+和IHC2+FISH+）人群，拓展为占患者总数28.3%的IHC2+和IHC3+人群。本例患者在PD-1单抗联合曲妥珠单抗及化疗一线治疗进展后，采用抗HER-2 ADC药物联合PD-1单抗治疗达到PR，为后续手术治疗打下良好基础，并助力患者实现2年以上长期生存。期待ADC药物在HER2阳性晚期胃癌前线治疗中的研究早日取得成果，让HER-2阳性人群尽早从抗HER-2 ADC药物中获益。
[1] Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al.HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015;18(3):476-84.
[2] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.
[3] Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 ;600(7890):727-730.
[4] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.
[5] 2023年CSCO胃癌临床诊疗指南.
排版编辑：肿瘤资讯-HJ
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