对于不可手术切除的晚期肝癌而言，系统治疗是普遍认可的标准治疗模式。既往在化疗时代，基于奥沙利铂的系统化疗是晚期肝癌一线主要治疗手段，然而患者生存获益有限，中位总生存期（OS）仅约为6个月[1,2]。如今，随着靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，晚期肝癌一线治疗已经逐渐进入百舸争流的全新局面，谁将为晚期肝癌患者带来更多生存获益，成为临床实践优选？且看我们一一道来。
OS：大航海中不变的灯塔
活的更久是肝癌患者的最终追求
此前一份发表于《The Lancet Global Health》的研究指出[3]，过去的十余年间，我国癌症患者总体5年OS率取得显著提高，由30.9%提升至40.5%，然而在其中，发病率高居第4的肝癌5年OS率却仅提高2%，远远落后于整体水平。这一结果体现了肝癌作为“癌中巨浪”的恐怖威胁，对于晚期肝癌患者来说，每一种创新治疗方案所带来的每一个月的OS延长似乎都是黑暗中透出的一丝微弱的光芒，代表着希望的光芒。
图1. 近10年间，肝癌总体5年生存率提升较小
面对肝癌患者迫切的、未被满足的延长OS的临床需求，晚期肝癌的临床研究也应更加注重治疗方案对患者的OS改善。2020年国家卫健委发布的《晚期肝细胞癌临床试验终点技术指导原则》中明确提出[4]：在晚期肝细胞癌（HCC）新药研发中，总生存期（OS）一直是最常用的主要临床终点，为临床获益的金标准。即便目前存在多种治疗方案评价标准，但这些标准也多数是基于OS延长、风险系数、特定时间OS率等指标制定，追本溯源，OS才是临床疗效评价的金标准。可以说，如果晚期肝癌是一片漆黑汹涌的大海，OS就是在这海中航行永恒不变的灯塔，指引着研究前进的方向。
图2. OS是晚期肝癌临床获益金标准
目前，免疫检查点抑制剂（ICI）联合抗血管生成药物的免疫联合方案在临床研究中取得显著生存获益，已经成为新的标准治疗模式。而在取得阳性结果的免疫治疗III期临床研究中，则由CARES-310研究取得的成功最为瞩目。这项国际、随机、开放标签、多中心III期临床研究中[5]，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的“双艾”组对比索拉非尼一线治疗不可切除或转移性HCC患者，带来了显著OS改善（HR 0.62;95%CI 0.49-0.80;p＜0.0001），“双艾”组的中位OS更是达到创纪录的22.1个月，即接近一半的患者在“双艾”组合的治疗下可以获得接近2年的生存，对比索拉非尼降低了38%的死亡风险。截止2023年9月，CARES-310也是唯一取得成功的ICI+TKI模式III期临床研究。
图3. CARES-310研究中，“双艾”组合取得22.1个月的mOS
此前，虽然也有ICI+Bev的临床研究取得成功，但在不久前的国际肝癌协会年会（ILCA）中，却有研究者以一项真实世界研究数据对该模式的疗效发起质疑[6]，指出在真实世界中，大多数接受该方案治疗的患者在12个月内便停止治疗，中位治疗停止时间仅3.5个月，使得该类方案在真实世界中带来的真实生存获益划上了问号，有待进一步观察。考虑到另一项基于类似模式的III期临床研究ORIENT-32仍未获得确切OS数据[7]，目前在晚期肝癌一线治疗的临床研究中，CARES-310研究取得了最长的OS数据，体现了其为患者带来的生存改善。
更值得国人骄傲的是，“双艾”组合中采用的卡瑞利珠单抗与阿帕替尼皆为国内自主研发的创新抗肿瘤药物，随着CARES-310研究取得成功并发表于《The Lancet》，“双艾”也向全球展示了中国研发力量。
疗效兼顾安全才是硬道理
警惕免疫联合抗血管出血风险
抗肿瘤治疗中，与疗效形成一体两面的是安全性，就像远洋的航船不仅要扬帆起航，也要平安归港。随着免疫治疗为患者带来越来越长的生存时间，如何在坚固疗效的前提下降低治疗方案的不良反应，保障患者获得应有的生存获益，成为了临床医生关心的课题。
在抗肿瘤治疗中，临床医师、护师对一些常见不良反应已经拥有了较为完善的管理办法。例如对于常见的血液学毒性中性粒细胞减少，目前已经达成了管理共识[8]，建立了完善的治疗前全面评估、治疗中密切监测、出现不良反应后的积极干预，以及患者恢复后的逐步重启治疗机制。目前在临床实践中，临床医师已经可以在尽量不影响正常治疗的前提下降低不良反应对患者的影响。
然而，在免疫联合抗血管的晚期肝癌治疗模式中，有一类较为隐匿的不良反应却值得特别关注，那便是出血，多体现为上消化道出血。例如在IMbrave 150研究中[9]，在研究已经排除了未治疗或治疗不完全的食管或胃静脉曲张，有出血或高出血风险的患者，且入组患者必须接受上消化道内镜检查（EGD），并对所有大小的静脉曲张进行评估和治疗的前提下，仍然观察到免疫治疗组对比TKI组更高的任意级别出血事件（25.2% vs 17.3%），甚至在免疫治疗组中有1.5%的患者出现了严重的5级出血/急性出血事件。类似的现象也同样发生在采取类似模式的ORIENT-32研究中，同样观察到3例患者出现4~5级上消化道出血。
出血风险的增高可能与贝伐珠单抗的使用有关。在贝伐珠单抗的说明书中，便特别提及了出血风险[10]，其中指出：接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的患者出现重度或致死性出血，包括咯血、胃肠道出血、中枢神经系统（CNS）出血、鼻出血以及阴道出血的几率增高，最多可达 5 倍。有严重出血或者近期曾有咯血的患者不应该接受贝伐珠单抗治疗。
图4. 贝伐珠单抗于说明书中将“出血”列入“警告”
我们相信，没有任何一位肝癌患者愿意在终于接受可带来生存获益的治疗方案时，却因为不良反应而不得不停止治疗。因此，具有较高出血风险的患者，将可能并不适宜接受贝伐珠单抗联合方案的治疗。大约85%~95%的肝癌发生在肝硬化基础上，而肝硬化由于可能引起门静脉高压，会导致约50%的患者出现食管胃静脉曲张，而胃静脉曲张作为出血的高危因素，2年出血发生率可达到25%[11-12]。因此，肝癌本身的临床特征限制了ICI+Bev模式在临床实践中的更广泛应用。
而“双艾”组合不仅可以为患者带来确切的生存获益，同时也避免了贝伐珠单抗相关严重不良反应，整体安全性可控。在“双艾”组合的临床实践中，妥善做好治疗前的评估与治疗监测，将有望更好地保障患者从免疫联合方案中获得的生存获益。
驶向新航线，“双艾”扬帆向全球进发
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾”组合作为唯一取得成功的ICI+TKI模式，目前已经在国内获批了适应症，并获得《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022版）》中针对晚期肝癌一线系统治疗的I级推荐（1A类证据）。其在CARES-310研究中取得了刷新晚期肝癌生存纪录的22.1个月中位OS，也成功对全世界展示了中国研发力量。
如今，“双艾”的下一步是开启“大航海之旅”，向更广阔的海外天地发起探索。2023年5月17日，“双艾”组合正式向美国FDA递交新药上市申请（NDA），并获得受理，我们期待“双艾”进一步在全球舞台取得更大的成功。同时我们也期待在年底的医保谈判中，“双艾”的肝癌适应症成功纳入医保目录，提高药物可及性，惠及更多国内患者。
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[1] QIN SK, et al. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia. J Clin Oncol, 2013, 31(28):3501-3508.
[2] QIN S, et al. EFFicacy and safety of the FOLFOX4 regimen versus doxorubicin in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A subgroup analysis of the EACH study. Oncologist, 2014, 19(11):1169-1178.
[3] Zeng H, et al. Changing cancer survival in China during 2003–15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J]. The Lancet Global Health, 2018, 6(5): e555-e567.
[4] 国家卫健委. 《晚期肝细胞癌临床试验终点技术指导原则》. 2020-11.
[5] Shukui Qin, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study.Lancet. 2023, July 24.
[6] Amit G. Singal, et al. REAL-WORLD (RW) SYSTEMIC TREATMENT PATTERNS IN US PATIENTS (PTS) WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA (HCC): 2020–2022. ICLA 2023.P-93.
[7] Zhenggang Ren et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomized, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncology. 2021.
[8] 史艳侠,邢镨元,张俊等.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识(2019年版)[J].中国医学前沿杂志(电子版),2019,11(12):86-92.
[9] CADTH PCODR FINAL CLINICAL GUIDANCE REPORT：Clinical Report，ATEZOLIZUMAB (TECENTRIQ) (Hoffman La-Roche Limited)，Indication: In combination with bevacizumab, for the first-line treatment of adult patients with unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma who require systemic therapy.
[10] 贝伐珠单抗注射液说明书
[11] 丁惠国,屠红,曲春枫等.原发性肝癌的分层筛查与监测指南(2020版)[J].临床肝胆病杂志,2021,37(02):286-295.
[12] 徐小元,丁惠国,贾继东等.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].临床肝胆病杂志,2016,32(02):203-219.
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