在多发性骨髓瘤(MM)患者确诊之后，大部分患者需要进行细胞遗传学的检测来进行危险度分层并为制定治疗方案作参考。高危多发性骨髓瘤（MM）患者约占新诊断MM患者的25%，尽管不同标准对高危细胞遗传学的定义有所区别[1-2]，del(17p)一直被认为是一种高危因素，且伴有del(17p)患者的最佳治疗策略尚未确定，围绕del(17p)的研究和讨论也是临床专家关注的热点问题。中国医学科学院血液病医院邱录贵、安刚教授团队回顾分析了近1300例多发性骨髓瘤患者的荧光原位杂交（iFish）检测结果，于近期在线发表在《Haematologica》期刊（IF: 11.036）：小克隆17p缺失为多发性骨髓瘤复发蓄力。
【髓文共话】特别邀请安刚教授对此研究进行解读。
研究背景
患者诊断时染色体17p缺失[del(17p)]一直被认为是一个关键的预后因素。然而, 患者复发时del(17p)不同克隆大小，以及患者从诊断到复发期间del(17p)克隆演变模式对生存的影响，及其预后价值尚不明确。
研究方法
本研究分析了995例新诊断MM（NDMM）患者和293例首次复发MM患者的荧光原位杂交（iFISH）数据。其中，197例患者具有配对的初诊-首次复发的iFISH数据。
研究结果
与初诊时相比，复发时出现的高危细胞遗传学异常（CA）不良影响更大
初诊时，有6%（63/995）的患者携带del(17p)[存在于至少50%的恶性CD138+浆细胞（PC）中]，而复发时，升高为17%。进一步的研究发现，复发时携带CA的患者比例较初诊时更高，尤其是经iFISH检测到≥2个CA的患者比例（69% vs 54%，P<0.001）。（图1C）此外，当对携带＜2个和≥2个CAs的患者进行比较时，发现携带＜2个CAs的患者从初诊时起总生存期（OS）更长[初诊时：68.5个月 vs 41.0个月，风险比（HR）=1.83，95%CI:1.44-2.32，P=0.001；复发时：62.3个月 vs 38.7个月，HR=1.60，95%CI:1.15-2.23，P=0.005]。（图1D）为了更好的了解复发时携带高危CAs对预后的影响，进一步分析了197例具有配对初诊-首次复发iFISH数据的患者研究数据。初诊和首次复发时分别有7%（14/197）和18%（36/197）的患者中携带del(17p)，临界值为50%。与既往研究结果一致，高危CA患者无论是在初诊还是在复发时，临床结局均较差（图2）。此外，复发时出现的高危突变对MM的不良影响比初诊时更大（首次OS[指从诊断开始的OS]：HR=1.79，95%CI：1.25-2.57 vs HR=1.56，95%CI：1.08-2.25）。
图1. MM初诊和复发时iFIsh检测不同数量CA所占比例（C）；初诊和复发时存在2个以下CAs或2个以上CAs的患者生存率情况(D) （***P < 0.001）
表1. 诊断数据集中995例患者和复发数据集中293例患者的CAs分布
图2. CAs标危与高危患者在初诊时(上)和复发时(下)中位生存的HR森林图
纵向iFISH分析揭示继发性细胞遗传学异常的克隆选择
评估每例患者初诊和复发时的配对iFISH结果发现复发时新获得的CAs主要是继发性细胞遗传学事件，包括del(17p)和gain/amp(1q)，且del(13q)的克隆结构未发生明显变化（图3)。与初诊时相比，MM患者复发时经iFISH检测到的CAs数量增加。进一步的分析显示，复发时演变为高危的患者均出现del(17p)。
图3. 初诊和复发时，经iFISH检测的del(17p)、Gain/amp(1q)和del(13q)细胞比例的结构热图
复发时的小克隆del(17p)与MM的不良预后相关
生存分析显示，与复发时未携带del(17p)（≤10%）的患者相比，携带小克隆del(17p)（10%-50%）的患者的生存期显著更短（首次OS[指从诊断开始的OS]：43.9个月 vs 63.5个月，HR=1.64，95%CI：1.03-2.81，P=0.044；第二个OS：28.1个月 vs 17.1个月，HR=1.98，95%CI：1.15-3.41，P=0.008）。此外，研究结果表明，携带大克隆或小克隆del(17p)的患者复发时生存率无显著差异（图4D、4E）。
图4D、4E. 未携带del(17p)、小克隆del(17p)或大克隆del(17p)复发患者的Kaplan-Meier曲线
del(17p)的克隆演变
尽管初诊时del(17p)的发生率相对较低（14%，临界值为10%），但18%（36/197）的病例在随访期间获得了del(17p)，3%（5/197）的病例复发时克隆大小显著增加。研究提示，克隆选择可能发生小克隆del(17p)上，意味着与MM预后较差相关。
研究结论
该回顾性研究得出了五个主要结论。首先，患者的细胞遗传学风险等级是动态的，应在首次复发时进行常规iFISH检测，以重新评估患者的风险状态。其次，由疾病进展导致的克隆演变会引发更高的继发性CAs发生率，尤其是复发时del(17p)和gain/amp(1q)的发生率高于初诊时。第三，研究结果表明，与在两个时间点之间保持标危或CAs数量不变的患者相比，在随访期间经历风险状态变化或获得新CAs的患者，从初诊到复发后的生存率均较差。第四，复发而非初诊时的小克隆del(17p)与MM的不良预后相关。最后，在随访期间从未携带del(17p)的患者预后最佳，而新获得del(17p)的患者生存较差。
中国医学科学院血液病医院(血液学研究所)
国家血液系统疾病临床医学研究中心
实验血液学国家重点实验室
中国抗癌协会青年理事
中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员
中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员
中国抗癌协会血液病转化委员会委员
中国抗癌协会肿瘤肾脏病学专业委员会委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书
天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会
天津市遗传咨询委员会委员
2003年毕业于山东医科大学；2006-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/6 在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后
以第一作者或通讯作者在 Blood、leukemia、Clinical Cancer Research、Haematologica、blood advances、The Journal for ImmunoTherapy等杂志发表SCI论文20余篇
主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》(人民卫生出版社)；副主译《威廉姆斯血液学手册第9-10版》；主持国家自然基金3项
2020年度中国肿瘤青年科学家奖
天津市“131”创新型人才培养工程第一层次人才
天津市卫生计生行业高层次人才选拔培养工程青年医学新锐
本人团队在2015年曾于《Clinical cancer research》杂志发文，探讨初诊时不同大小克隆的17p对骨髓瘤患者生存的影响。结果发现，初诊时携带大克隆的17p的患者的生存最差。此外，在复发时携带17p的骨髓瘤患者比例显著升高[3]。这提示我们，患者体内携带17p缺失的骨髓瘤细胞往往能在治疗后获得竞争优势，并在复发时成为优势克隆。然而，目前对于骨髓瘤患者复发时17p缺失的克隆大小对患者预后的影响尚不明确。该最新研究是基于中国第一个前瞻纵向血液病队列（NICHE队列），通过比较初诊和复发时携带不同克隆大小的17p缺失的骨髓瘤患者的生存，揭示了复发时小克隆17p缺失的重要预后价值。
研究者以中国真实世界数据为基础证实了高危CAs与MM的不良预后相关，研究结果提示，初诊时患者即使携带小克隆del(17p)也应视为危险MM。虽然在MM疾病进展过程中，del(17p)的获得或克隆大小的显著增加的出现的概率较低，但与患者生存率的显著降低相关。建议进行前瞻性临床研究，定期监测MM的克隆演变，并制定最佳治疗策略来消除高危CAs。
目前高危MM患者的治疗策略主要包括：1、应采用以蛋白酶体抑制剂为基础的多药联合方案， 2、适合移植患者应序贯干细胞移植，3，高危患者应以MRD阴性为治疗目标，根除潜在的克隆浆细胞避免复发；ASPIRE研究提示，RRMM患者伴del（17p）（≥60%浆细胞）接受KRd方案仍可达到2年以上PFS（PFS较Rd： 24.5月 vs.11.1月）。上一期【髓文共话】中解读的一项大型真实世界研究[4]，分析了接受VRd或KRd联合治疗的近400例NDMM患者。在高危患者中，VRd组患者中包含7%的del(17p)，而KRd组患者这一危险因素高达14% ，KRd 相比 VRd 仍有明显的 PFS获益，中位 PFS 分别为 41个月和70.9个月。GMMG-CONCEPT研究中更是高达52%的患者有del(17p)细胞遗传学异常，研究采用含有CD38单抗的四药方案KRd+Isa诱导治疗适合移植高危NDMM患者MRD-率达67%[5]。总而言之，围绕del(17p)的MM的最优治疗选择仍在持续探索中，期待更多的数据发表。
[1] Derman BA, Kosuri S, Jakubowiak A.. Knowing the unknowns in high risk multiple myeloma. Blood Rev. 2022. 51: 100887.
[2] Goldman-Mazur S, Kumar SK. Current approaches to management of high-risk multiple myeloma. Am J Hematol. 2021. 96(7): 854-871.
[3] An G, Li Z, Tai YT, et al. The impact of clone size on the prognostic value of chromosome aberrations by fluorescence in situ hybridization in multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2015. 21(9): 2148-56.
[4] Tan CR, Derkach A, Nemirovsky D, et al. Bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (VRd) vs carfilzomib, lenalidomide and dexamethasone (KRd) as induction therapy in newly diagnosed multiple myeloma. Blood Cancer J. 2023 Jul 25;13(1):112. doi: 10.1038/s41408-023-00882-y.
[5] Leypoldt L B, Besemer B, Asemissen A M, et al. Isatuximab, carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (Isa-KRd) in front-line treatment of high-risk multiple myeloma: interim analysis of the GMMG-CONCEPT trial[J]. Leukemia, 2022, 36(3): 885-888.
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【1】【髓文共话】与大咖共话多发性骨髓瘤最新文献（第1期）| 丁凯阳教授：深入解读FORTE研究细胞遗传学的亚组分析
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