前列腺癌（PC）是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤,以前列腺腺泡腺癌为主要病理类型。按世界卫生组织2020年统计，在世界范围内，PC年龄标化发病率30.7/10万，在男性所有恶性肿瘤中位居第二，死亡率为7.7/10万。我国PC的发病率远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。据估计，2020年我国PC年龄标化发病率为10.2/10万，年龄标化死亡率为4.6/10万。2020年我国新发病例有115426例，死亡病例约51090例。
前列腺癌的预后差异很大，有惰性和进展性之分。我国的PC新发病例在确诊时仅30%为临床局限型患者，余者均为局部晚期或远处转移患者，这些患者无法接受根治性治疗，预后较差。针对我国的疾病特点，本学科发展报告除了将一部分篇幅用于局限性PC的诊疗以外，将更多篇幅用于晚期、去势抵抗期的诊疗，包括新型内分泌治疗、化疗、靶向治疗、核素治疗等。在未来发展方向上，也关注了人工智能的应用前景、PSMA诊疗前景和新兴靶点的药物治疗应用。可以说，多学科会诊模式下的个体化、精准治疗方式指明了未来PC治疗的方向。
1. 前列腺癌治疗的新靶点探索
以PSMA为靶点的核素疗法是近年来该领域最耀眼的明星疗法，基于Ⅲ期临床试验VISION研究的积极结果，美国FDA已经于2022年3月批准了177Lu-PSMA-617用于PSMA阳性、接受过AR通路抑制和紫杉类化疗的mCRPC患者[12]。该研究的成功，标志着前列腺癌治疗的新靶点探索又增加了一个里程碑事件。而除了PSMA以外，传统的AR通路[13]、PI3K-AKT通路[14]、Cell Cycle通路等在近年来也有诸多进展，新的药物不断涌现，也引起了学界广泛的讨论。可以说，前列腺癌治疗靶点的探索是前列腺癌研究领域永不过时的话题。
近年来，随着基础研究的进展，越来越多的医学团队和制药企业关注于前列腺癌的“沿袭可塑性”及“表观遗传学靶点”。表观遗传特征是可遗传的表型，可归因于染色体或DNA修饰的变化，但DNA序列没有改变。表观遗传学改变（如组蛋白修饰和DNA甲基化）已被报道与前列腺癌进展相关。异常的组蛋白或DNA修饰可能会上调致癌基因或下调抑癌基因；因此，靶向这些表观遗传修饰是治疗前列腺癌的一个有吸引力的策略。许多明星药物如EZH2抑制剂、LSD1抑制剂、BET抑制剂、HDAC抑制剂、DNMT抑制剂等[15]也都在进行前列腺癌临床前探索或临床试验，期待着在不久的将来，在前列腺癌领域有更多突破性的新靶点治疗成果。
2. 人工智能助力前列腺癌的精准诊治
近年来，人工智能（AI）和深度学习的发展显著影响了肿瘤研究领域。目前，人工智能在前列腺癌预测、前列腺癌恶性程度判定（Gleason评分等）、影像诊断和病理诊断等方面都有诸多进展。例如一项采用生物信息深度学习模型（P-NET）的研究[16]，利用P-NET这一神经网络架构，把之前生物学上建立的层级知识与神经网络语言相结合，以前列腺癌患者的基因组图谱为基础，来预测肿瘤状态。并利用已知的生物学通路，构建了一个感知通路的多层次网络，将个体分子图谱输入到模型中，并通过加权链接分布在代表一组基因的节点层，利用模型的生物解释性对引起耐药的分子因素进行评估。P-NET使前列腺癌的临床前发现和临床预测成为可能，并且可能在其他肿瘤类型中也具有普遍适用性。此外，AI同样可辅助前列腺癌治疗策略的制定以及帮助医生综合影像、病理等信息制定更准确的预后评估系统[17]。相对于传统的由人主导的诊断以及治疗，AI在客观性、效率以及性价比上可能更具优势。随着更多的临床研究的副产品如临床病理资料、影像资料，数字化的病理HE切片被公开和研究，AI将不断地迭代，从而提高预测精准度和可重复性。以深度学习为主的人工智能技术正在为前列腺癌诊疗领域提供着越来越大的帮助。未来，我们有望利用人工智能技术进一步提升前列腺癌的早期筛查和精准诊断能力，从而优化前列腺癌治疗策略、改善患者的生存预后和生活质量。
3. 局限性前列腺癌的局部消融治疗
尽管机器人辅助根治性前列腺切除术 (RARP) 仍被广泛认为是局限性前列腺癌治疗的金标准，但最近的研究表明，对于不愿意根治性治疗的局限性前列腺癌患者，局部消融治疗的结果也令人满意。前列腺局部治疗主要包括的方法有高能聚焦超声（HIFU）、微波消融（Microwave ablation）、冷冻消融（Cryotherapy）、不可逆电穿孔技术（IRE）等。这些治疗方法通过不同的作用机制杀灭目标范围内的肿瘤细胞。不同技术具有各自的优缺点，但总体来讲具有创伤小、保留更多功能、适用于更多治疗场景等优势。
近年来国内外泌尿外科对这些技术的应用呈上升趋势，最新来自中国香港[18]、意大利[19]等团队的显示：局灶性消融治疗被证明是准确、有效、安全的，且易于应用于患有特定局限性前列腺癌的患者（例如早期低危等）。此外，针对手术、放疗后局部复发、高龄高危、寡转移、寡复发等复杂应用场景，局部治疗也是可选择的挽救性治疗手段，具备积极的意义和研究价值。
4. 局限高危或局部晚期前列腺癌的新辅助治疗
针对局限高危或局部晚期前列腺癌，目前国内外指南推荐放疗、手术、新辅助及辅助内分泌治疗等相结合的综合治疗方案。既往认为：新辅助内分泌治疗作为高危前列腺癌综合性治疗的一部分，目的是降低临床分期、早期减少肿瘤负荷、减少切缘阳性率等，也可以使部分局部晚期患者获得根治性手术机会。相较于直接手术，术前新辅助治疗可显著降低肿瘤包膜外侵犯率、切缘阳性率和淋巴结阳性率，并延长术后无生化复发生存期[20]。但是，尽管新辅助内分泌治疗已证明可显著改善高危前列腺癌患者术后病理指标，但既往临床研究尚未观察到患者术后的总生存期（OS）获益[21]。
近年来，随着新一代抗雄药物的获批以及越来越多的前列腺癌精准治疗药物的问世，局部高危或局部晚期前列腺癌的新辅助治疗也有了更多方案。耳熟能详的恩扎卢胺（NCT02446444）、达罗他胺（NCT04136353）、阿帕他胺（NCT03767244）、瑞维鲁胺（NCT05009290）等药物的Ⅲ期新辅助临床试验都在进行中，而新一代抗雄药物联合靶向药物（如PARP抑制剂，NCT05223582）的联合新辅助治疗相信在不久的将来会有更多的数据问世，以解决新辅助治疗阶段未达预期的临床需求。
5. 非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）的治疗及展望
在nmCRPC治疗方面，国内外已经有恩扎卢胺（PROSPER研究）、阿帕他胺（SPARTAN研究）、达罗他胺（ARAMIS研究）等NHT方案相关研究证据。2022年ASCO GU报道了ARAMIS研究的事后分析，不同合并症数量（≤6或＞6患者的HR分别为：0.650和0.729）、联合用药数量（≤10或＞10患者的HR分别为：0.757和0.661）亚组患者均有OS获益，且没有明显增加不良反应。由于前列腺癌的发病人群以中老年男性为主，往往具有复杂的合并症和用药相互作用风险，这些事后分析的结果可为NHT在前列腺癌患者中的安全用药提供更多信息。
近年来，去势抵抗性前列腺癌的PSA诊断标准已经从2 ng/mL下调为1 ng/mL，其合理性在于进一步缩短了术后生化复发患者的治疗间隔，而且目前已有足够证据支持新型雄激素受体拮抗剂等药物可使此类患者受益，从而推迟疾病进展至mCRPC阶段的时间。可以合理地推测，在未来一段时间，更多国内外指南以及新开展的临床研究，可能会把此PSA阈值更新到CRPC的相应部分，从而使过去CRPC的临床诊疗策略有所改变。
6. 转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗及展望
mCRPC是前列腺癌的终末阶段，患者预后较差，治疗策略主要是化疗、NHT、镭-223等方案的换用，或者根据生物标志物选择PARP抑制剂（PARPi）。近年来涌现的一些新型疗法为mCRPC患者提供了更多的治疗选择。
以PSMA为靶点的核素疗法是未来mCRPC治疗的热点领域，其中177Lu-PSMA-617疗法展现了良好的生存获益。177Lu-PSMA-617治疗不同于传统治疗之处在于提供了一种新的精准治疗模式：除了检测HRD状态使用PARPi、检测PD-L1表达水平使用免疫疗法以外，PSMA的表达、分布和摄取也可以用于指导177Lu-PSMA-617治疗获益的人群选择。NHT已经成为mCRPC一线治疗标准， 过去一年中NHT的用药格局也有所发展。2022年11月发表于《柳叶刀》的Ⅲb期PRESIDE研究，主要入组的患者为既往接受恩扎卢胺一线治疗有效，在发生疾病进展后二线治疗继续保留恩扎卢胺（化疗±恩扎卢胺）[23] ，结果显示：相较于化疗，化疗＋恩扎卢胺可显著改善患者PFS（9.5 vs 8.3个月，HR=0.72，95%CI：0.53~0.96；P=0.027），且不良反应发生率相当。这项研究给我们的启示是：经过NHT治疗发生进展（而且既往NHT治疗有效）的患者，并非所有肿瘤细胞均产生耐药，抑制AR通路可能仍有重要意义。
在未来，联合治疗仍然可能是mCRPC阶段治疗策略的主要发展方向。联合治疗的主要策略是ADT联合化疗、联合NHT或者放疗以及新型药物等。基于ADT在前列腺癌治疗过程中的基石地位，以及在mCRPC阶段ADT仍具有的重要意义，这些治疗策略的本质上都是为了加强ADT，而不是摆脱ADT。在临床实践过程中，如何结合患者对药物的治疗反应与肿瘤特点，对不同联合方案的可能获益人群进行精准筛选，仍是未来研究的重点。
总结
内分泌治疗是PC的传统治疗方式，其在PC的早期和晚期治疗中均占据重要地位。随着新型内分泌治疗的发展，前列腺癌的疾病控制及长期生存均得到了有效提升。除了内分泌治疗之外，靶向治疗、核素治疗、免疫治疗等不同作用机制的治疗方法在PC的治疗中同样大放异彩。在未来，我们期待更多新的治疗靶点的药物应用于临床，同样期望人工智能等新技术可以应用于PC的诊疗当中。
【主编】
叶定伟 复旦大学附属肿瘤医院
【副主编】
史本康 山东大学齐鲁医院
邢金春 厦门大学附属第一医院
朱绍兴 福建医科大学附属协和医院
何志嵩 北京大学第一医院
邹 青 江苏省肿瘤医院
魏 强 四川大学华西医院
【编委】
毕建斌 中国医科大学附属第一医院
边家盛 山东省肿瘤医院
苟 欣 重庆医科大学附属第一医院
郭剑明 复旦大学附属中山医院
何朝宏 河南省肿瘤医院
胡志全 华中科技大学同济医学院附属同济医院
金百冶 浙江大学医学院附属第一医院
廖 洪 四川省肿瘤医院
刘 南 重庆大学附属肿瘤医院
齐 琳 中南大学湘雅医院
孙忠全 复旦大学附属华东医院
涂新华 江西省肿瘤医院
王东文 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院
吴登龙 同济大学附属同济医院
杨 勇 北京大学肿瘤医院
张爱莉 河北医科大学第四医院
曹晓明 山西医科大学第一医院
陈 捷 江西省人民医院
陈 鹏 新疆维吾尔自治区肿瘤医院
崔殿生 湖北省肿瘤医院
崔心刚 上海交通大学医学院附属新华医院
戴 波 复旦大学附属肿瘤医院
傅 强 山东第一医科大学附属省立医院
谷 江 贵州医科大学附属医院
韩邦旻 上海交通大学附属上海第一人民医院
韩从辉 徐州市中心医院
韩惟青 湖南省肿瘤医院
胡 强 无锡市人民医院
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蒋军辉 宁波市第一医院
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李 军 甘肃省肿瘤医院
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李 鑫 包头市肿瘤医院
吕家驹 山东第一医科大学附属省立医院
李毅宁 福建医科大学附属第二医院
李永红 中山大学肿瘤防治中心
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张庆云 广西医科大学附属肿瘤医院
章小平 华中科技大学同济医学院附属协和医院
周广臣 苏北人民医院
周家权 海南省人民医院
朱 耀 复旦大学附属肿瘤医院
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文章源自：CACA恶性肿瘤学科发展报告
苏公网安备32059002004080号
