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最新发表！前列腺癌PARP抑制剂疗效和安全性综述

2023年09月18日

黄健

教授、主任医师、博士生导师、中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科主任

中华医学会泌尿外科学分会主任委员
中国医师协会医学机器人医师分会副会长
中华医学会泌尿外科学分会肿瘤学组组长
中国医疗器械行业协会泌尿外科与男科器械专业委员会副会长
《中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南》主编
《中华泌尿外科杂志》总编辑
《International Journal of Urology》《Asian Journal of Urology》、《Journal of Endourology》等杂志编委

刘皓

副主任医师、医学博士、硕士研究生导师

中山大学孙逸仙纪念医院
副主任医师、医学博士、硕士研究生导师
美国泌尿外科学会（AUA）国际青年会员
欧洲泌尿外科学会（EAU）国际青年会员

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是近年来在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）治疗领域出现的新型药物，多款PARP抑制剂的临床研究数据相继披露，包括奥拉帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利和卢卡帕利等。那么不同的PARP抑制剂之间疗效是否有差异？不良事件的种类、发生率是否不同？中山大学孙逸仙纪念医院黄健教授团队于2023年7月在《中华泌尿外科杂志》发表了《PARP抑制剂在转移性去势抵抗性前列腺癌中的疗效和安全性》一文，由中山大学孙逸仙纪念医院刘皓教授作为第一作者，黄健教授作为通信作者。该文章从PARP抑制剂的作用机制和药理学作用出发，解读不同PARP抑制剂关键研究数据，探讨不同PARP抑制剂用于mCRPC患者的适用性、安全性与优化选择。

革故鼎新

分子分型与精准诊疗在前列腺癌中的重要地位

mCRPC是前列腺癌进展的终末期阶段，是导致前列腺癌患者出现肿瘤特异性死亡的主要原因，总体预后较差。随着前列腺癌精准诊疗的不断发展，以分子分型考量前列腺癌患者预后与治疗亦成为热点和趋势。既往研究显示：90%的mCRPC存在具有临床意义的基因突变，其中约23%存在DNA修复通路上的基因突变。相较于未突变患者而言，携带同源重组修复（HRR）基因突变的患者罹患侵袭性前列腺癌的风险更高，对现有治疗方式疗效反应不佳，预后更差（图1）。

PARP是一种DNA修复酶，参与DNA的单链修复过程。PARP抑制剂是一类在DNA损伤应答通路上发挥抑制作用、诱导肿瘤细胞凋亡的药物。临床前数据表明，PARP 抑制剂单药通过“合成致死“的机制诱导携带HRR突变肿瘤细胞死亡。此外，抑制雄激素通路可下调DDR基因的表达，产生对PARP抑制剂敏感的HRR突变表型；而PARP抑制剂可通过抑制PARP酶削弱雄激素受体通路的活化，从而发挥协同抗肿瘤作用（图2）。

和而不同

PARP抑制剂之间研究数据对比

在PARP抑制剂的单药治疗方面，基于PROfound研究，奥拉帕利成为首个且唯一在国内获批用于治疗既往经新型内分泌（NHA）治疗失败后携带BRCA突变的mCRPC患者。对于BRCA1/2突变的人群中，对比NHA序贯治疗，奥拉帕利单药疗效尤为优异，可显著延长rPFS至9.8个月，延长OS至20.1个月，临床获益明显。卢卡帕利的TRITON-3研究进一步证实，对于既往NHA、化疗失败的mCRPC患者，PARP抑制剂的疗效显著优于多西他赛化疗。本文综述了不同的PARP单药和联合治疗在mCRPC中的疗效及安全性数据（图3、图4）。

图3 PARP抑制剂单药治疗临床研究数据对比

在PARP抑制剂的联合治疗方面，PROpel研究是首个在一线mCRPC人群中探索PARP+NHA疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，并成功达到其预设的主要研究终点rPFS，结果表明，奥拉帕利联合阿比特龙显著延长了8.2个月的rPFS（24.8个月 vs 16.6个月（m）；HR 0.66， P<0.001）。最终OS分析显示联合治疗组的中位OS达到了42.1个月，首次超过3年，是目前针对一线mCRPC全人群最长的OS数据。

在尼拉帕利和他拉唑帕利的研究中，因药物安全性的考虑，均采用了药物减量的措施，可能影响PARP抑制剂和新型内分泌治疗药物的协同作用。

图4 PARP抑制剂联合治疗临床研究数据对比

追本溯源

从药代动力学出发解释不同PARP抑制剂安全性的差异

血液学不良事件，尤其是贫血反应是PARP抑制剂最常见的不良事件，奥拉帕利的发生率较低。接受奥拉帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、卢卡帕利单药治疗的患者出现≥3级贫血事件的比例分别为23%、33%、31%、25.2%（图5），而在奥拉帕利联合阿比特龙治疗（PROpel研究）和尼拉帕利联合阿比特龙治疗（Magnitude研究）的患者中出现≥3级贫血的比例分别为15.1%、29.7% ；而他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗（Talapro2研究）出现≥3贫血的比例更高（46.5%），其毒性反应可能与他拉唑帕利的高PARP捕获能力相关（图6）。

图5 PARP抑制剂单药治疗临床研究安全性数据对比

图6 PARP抑制剂联合治疗临床研究安全性数据对比

当前研究证据提示，PARP抑制剂的血液学毒性主要与其抑制骨髓造血细胞的PARP2蛋白相关。临床前研究证据表面：奥拉帕利对PARP2的抑制效应较其它PARP抑制剂低，骨髓/血浆分布浓度较其它PARP抑制剂低（图7）。这些药代动力学的特征可能与奥拉帕利血液学毒性较低相关。

图7 不同PARP抑制剂骨髓蓄积对比

总结

PARP抑制剂单药治疗已是既往经新型内分泌治疗后进展且携带HRR/BRCA基因突变的mCRPC患者的标准治疗，奥拉帕利是目前国内唯一获批前列腺癌适应症并纳入国家医保目录的PARP抑制剂。而PARP抑制剂联合新型内分泌治疗也已成为一线mCRPC患者的治疗方式之一。在临床实践中应根据不同患者的具体情况进行个体化的治疗选择。

参考文献

刘皓唐鹏韬黄健，《PARP抑制剂在转移性去势抵抗性前列腺癌中的疗效和安全性》，中华泌尿外科杂志2023年7月第44卷第7期 Clin J Urol， July 2023. Vol 44.No.7

文章源自：医师报